AT_DE_cFAQ_ABE023_CROSS_RESISTANCE

Kontraindikationen und Ausschlusskriterien

Verzenios ist nicht kontraindiziert bei Patienten, deren Krankheit fortgeschritten ist oder bei denen unter der Behandlung mit anderen Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 und 6 eine inakzeptable Toxizität auftrat.1 Sie wurden jedoch von den klinischen Studien zu Abemaciclib ausgeschlossen.2-4 Uns liegen keine randomisierten Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten von Verzenios zu diesen Fällen vor. Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der retrospektiven Daten.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Abemaciclib bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) nach einer Behandlung mit Abemaciclib bei Brustkrebs im Frühstadium (EBC) vor.

Studien zur Bewertung der Sequenzierung von CDK4- und CDK6-Inhibitoren

Derzeit liegen keine randomisierten Daten zur Verwendung von Abemaciclib als alternative Behandlung während oder nach der bei einem anderen CDK4- und CDK6-Inhibitor aufgetretenen Progression bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor.

postMONARCH

postMONARCH ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III zur Bewertung der Kombination von Abemaciclib und Fulvestrant zur Behandlung von HR+, HER2- Brustkrebs, der nach vorheriger Behandlung mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren und ET fortgeschritten oder erneut aufgetreten ist. Weitere Details zum Studiendesign von postMONARCH sind in Studiendesign von postMONARCH aufgeführt.5,6

Ein- und Ausschlusskriterien

Die wichtigsten Einschlusskriterien für die Studie umfassen Folgendes:

Männer oder Frauen im Alter von > 18 Jahren mit HR+, HER2-, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
radiologische Nachweise für Progression bzw. Rezidiv der Erkrankung entweder
- während der Behandlung mit einem CDK4- und CDK6-Inhibitor plus AI als Ersttherapie für MBC oder
- während/nach der Behandlung mit einem CDK4- und CDK6-Inhibitor plus ET als adjuvante Therapie bei EBC
messbare oder auswertbare Erkrankung (RECIST v1.1)
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score von 0 oder 1 und
ausreichende Organfunktion (hämatologisch, hepatisch).6

Die folgenden Therapien mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren erfüllen die Einschlusskriterien:

Abemaciclib
Palbociclib oder
Ribociclib.6

Die Ausschlusskriterien für die Studie umfassen Folgendes:

jegliche Linie einer systemischen Therapie zwischen dem Rezidiv oder der Progression der Erkrankung und der Screening-Phase der Studie
mehr als eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
vorherige Behandlung mit Chemotherapie für MBC
vorherige Therapie mit Fulvestrant oder einer beliebigen auf ER ausgerichteten experimentellen Therapie (einschließlich selektiver östrogenabbauender Medikamente [SERD] und Nicht-SERD), jegliche Inhibitoren von PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase), mTOR (mechanistisches Ziel von Rapamycin) oder AKT (Proteinkinase B) oder
Vorhandensein einer viszeralen Krise, einer Ausbreitung auf Lymphgefäße, einer leptomeningealen Karzinomatose oder symptomatischer oder unbehandelter Metastasen im Zentralnervensystem.6

Studienendpunkte

Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS), wie durch die Beurteilung des Prüfarztes anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bestimmt.6

Die sekundären Endpunkte umfassen

Gesamtüberleben
PFS anhand verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung
objektive Ansprechrate
klinischer Nutzen
Krankheitskontrollrate
Ansprechdauer
Sicherheit
von Patienten berichtete Ergebnisse
Pharmakokinetik.6

Aufnahme in die Studie

Die Studie ist derzeit aktiv und die Rekrutierung findet statt.5,6 In die Studie sollen Patienten aus 17 verschiedenen Ländern in etwa 140 Zentren aufgenommen werden.6

Retrospektive Studien zur CDK4- und CDK6-Inhibitor-Sequenzierung

Studie von Aguilar et al

In einer Studie von De Luna Aguilar et al. wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Abemaciclib bei HR+, HER2-, MBC nach einer Progression während einer vorheriger Behandlung mit Palbociclib oder Ribociclib bewertet. Die Studie umfasste 11 Frauen, von denen 9 Abemaciclib in Kombination mit Tamoxifen erhielten und 8 eine viszerale Beteiligung hatten. Das mediane PFS betrug 6 Monate (95 % CI: 3,5–10). Nach 24 Wochen wurde bei 5 von 8 auswertbaren Patienten ein klinischer Nutzen beobachtet. Die häufigsten AE waren Diarrhö (72,7 %) und Asthenie (27,3 %).7

Studie von Seki et al

In einer Studie von Seki et al wurde die Wirksamkeit einer anschließenden Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit Endokrinrezeptor-positivem (ER+), HER2- MBC nach Progression der Erkrankung während einer Therapie mit Palbociclib analysiert. Es wurden 25 Patienten in die Analyse einbezogen. Die Anwendung von Abemaciclib nach einer Progression der Erkrankung bei der Therapie mit Palbociclib führte zu

einer Gesamtansprechrate von 16 %,
einem klinischen Nutzen von 44 % und
einem medianen PFS von 5,3 Monaten (95 % CI: 3,082–7,518).8

Studien von Wander et al

Eine multizentrischen retrospektiven Analyse von Wander et al. identifizierte 87 Patienten aus 6 Zentren mit HR+, HER2- MBC, die Abemaciclib nach Progression unter einer vorherigen CDK4- und 6-Inhibitortherapie erhielten, die Palbociclib war (obwohl sie entweder Palbociclib oder Ribociclib zuließen).

Die meisten Patienten erhielten eine nicht-sequenzielle Abemaciclib-basierte Therapie (62 Patienten, 71,3 %), obwohl eine Untergruppe eine sequenzielle Therapie erhielt (25 Patienten, 28,7 %).

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien im metastasierten Setting betrug insgesamt 5 Therapielinien (Bereich 1–15), mit einem Median von 3 endokrinbasierten Therapien und 2 nicht-endokrinbasierten Therapien.

Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Abemaciclib, abgesehen von 17 Patienten (19,5 %), die eine Monotherapie erhielten

24 mit AI (27,6 %)
41 mit Fulvestrant (47,1 %)
4 mit Tamoxifen (4,6 %) und
1 mit mehreren Therapien (1,2 %).9

Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff am 1. Mai 2019

kam es bei 58 Patienten (66,7 %) unter Abemaciclib zu einer Progression der Erkrankung
erhielten 21 Patienten (24,1 %) weiterhin eine Behandlung mit Abemaciclib
brachen 8 Patienten (9,2 %) die Behandlung mit Abemaciclib aufgrund von Toxizität ohne Progression der Erkrankung ab.9

Das mediane PFS betrug 5,3 Monate und das mediane Gesamtüberleben 17,2 Monate. Das mediane PFS war nach sequentieller Behandlung länger (8,4 Monate) als nach nicht sequentieller Behandlung (3,9 Monate), und dieser Effekt blieb auch nach Anpassung an die Anzahl der vorherigen Behandlungen bestehen.9

Studien von Mariotti et al

In einer Studie von Mariotti et al. wurde die Verwendung von Abemaciclib bei Patienten mit HR+, HER2- MBC, die zuvor Palbociclib erhalten hatten, evaluiert. Es wurden 19 Patienten analiziert. Abemaciclib wurde

bei 4 Patienten als Monotherapie
bei 9 Patienten in Kombination mit Fulvestrant und
bei 6 Patienten in Kombination mit einem AI verabreicht.10

Das mediane PFS für die Behandlung mit Abemaciclib betrug 7 Monate. Es wurde kein partielles bzw. vollständiges Ansprechen beobachtet, jedoch hatten 33 % der Patienten eine stabile Erkrankung. Vier Patienten (21 %) hatten ein längeres PFS unter Abemaciclib im Vergleich zu vorheriger Palbociclib.10

Studie von Tamragouri et al

Eine Studie von Tamragouri et al. evaluierte das Ansprechen auf die Abemaciclib-Therapie bei Patienten mit HR+, HER2- MBC, bei denen nach vorheriger Palbociclib-Therapie die Erkrankung fortgeschritten war. Von den 21 identifizierten Patienten erhielten 17 eine Abemaciclib-Monotherapie und 4 erhielten Abemaciclib und Fulvestrant. Eine stabile Erkrankung wurde bei 19 % der Patienten beobachtet, und 62 % hatten eine PD. Die mediane Behandlungsdauer betrug 3,1 Monate.11

Studie von Henrique dos Anjos et al

Eine Studie von Henrique dos Anjos et al. evaluierte die Verwendung nachfolgender CDK4- und CDK6-Inhibitoren bei Patienten mit ER+, HER2- MBC. Die Patienten wurden in die folgenden 3 Kohorten aufgeteilt:

Kohorte 1 (n = 23): Umstellung auf einen alternativen CDK4- und CDK6-Inhibitor aufgrund der Toxizität
Kohorte 2 (n = 43): erneute Behandlung mit demselben CDK4- und CDK6-Inhibitor über die Progression hinaus mit einem anderen ET und
Kohorte 3 (n = 84): Umstellung auf einen alternativen CDK4- und CDK6-Inhibitor als Monotherapie oder mit demselben oder einem anderen ET.12

Es wurden Patientendemografie, Bildgebungsberichte und Zeit bis zur nachfolgenden Therapie (TTST) analysiert. TTST1 war die Zeit, in der die Patienten ihre erste CDK4- und CDK6-Therapie erhielten, und TTST2 war die Zeit, in der sie die zweite CDK4- und CDK6-Therapie erhielten. Daten zu dieser Studie wurden auf der Tagung der American Society of Clinical Oncology 2019 vorgestellt.12

Evidenzstudien aus der Praxis zur Sequenzierung von CDK 4- und 6-Inhibitoren

Studie Martin et al

Eine Studie von Martin et al. bewertete Patientendaten, die für Frauen mit HR+, HER2-MBC gesammelt wurden, die CDK 4- und 6-Inhibitoren als Erstlinientherapie und eine dokumentierte systemische Zweitlinientherapie erhielten.13 Die Bewertung der Wahl der Zweitlinienbehandlung ergab, dass bei den 839 analysierten Patienten

CDK 4- und 6-Inhibitoren wurden bei 302 (36,0 %) Patienten fortgesetzt
bei 249 (29,7 %) Patienten wurde eine zytotoxische Chemotherapie verabreicht
endokrine Monotherapie wurde bei 104 (12,4 %) Patienten verabreicht, und
Everolimus wurde 99 (11,7 %) Patienten verabreicht.13

Das mediane, nicht angepasste Real-World-PFS (rwPFS) von Zweitlinientherapien zeigte, dass sich das rwPFS bei Patienten verbesserte, die die Therapie mit CDK 4- und 6-Inhibitoren fortsetzten (medianes rwPFS 8,25 Monate), verglichen mit Patienten, die eine Chemotherapie, eine Fulvestrant-Monotherapie oder Everolimus erhielten, bei 3,71 lag, 3,25 bzw. 3,32 Monate.13

Darüber hinaus wurden die rwPFS- und Gesamtüberlebensdaten (OS) hinsichtlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit, ECOG-Leistungsstatus, Stadium bei der Brustkrebsdiagnose, Art des Versicherungsträgers, Jahr der Metastasendiagnose und Anzahl der Monate der Erstlinienbehandlung adjustiert.13

Die angepasste Analyse zeigte

Fortführung der CDK 4- und 6-Inhibitoren verbesserte rwPFS und OS signifikant im Vergleich zur Chemotherapie (HR 0,48, 95 % KI 0,43–0,53 bzw. HR 0,30, 95 % KI 0,26–0,35)
Die Behandlung mit Everolimus war im Vergleich zur Chemotherapie auch mit einem verbesserten OS verbunden (HR 0,61, 95 % KI 0,51–0,74), aber ohne signifikante Verbesserung des rwPFS, und
Es wurde kein statistisch signifikanter Nutzen einer Fulvestrant-Monotherapie in Bezug auf rwPFS oder OS im Vergleich zu einer Chemotherapie beobachtet.13

Referenzen

1Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR⁺/HER2⁻ metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754

3Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

4Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

5Abemaciclib (LY2835219) plus fulvestrant compared to placebo plus fulvestrant in previously treated breast cancer (postMONARCH). ClinicalTrials.gov identifier: NCT05169567. Updated December 27, 2021. Accessed January 18, 2022. https://clinicaltrials.gov/show/NCT05169567

6Kalinsky K, Layman R, Kaufman P, et al. postMONARCH: a phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant vs placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy. Poster presented at: 58^th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 3-7, 2022; Chicago, IL.

7Aguilar A, Anton F, Fuentes J, et al. Abemaciclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer patients after previous progression on palbociclib or ribociclib: clinical experience in a tertiary hospital in Madrid, Spain. Abstract presented at: 4th European Society for Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer Congress; May 3-5, 2022; Berlin, Germany. Accessed May 17, 2022. https://cslide.ctimeetingtech.com/breast22hybrid/attendee/confcal/presentation/list?q=abemaciclib

8Seki H, Sakurai T, Sakurada A, et al. Subsequent-abemaciclib treatment after disease progression on palbociclib in patients with ER-positive HER2-negative metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2022;42(2):1099-1106. https://doi.org/10.21873/anticanres.15572

9Wander SA, Han HS, Zangardi ML, et al. Clinical outcomes with abemaciclib after prior CDK4/6 inhibitor progression in breast cancer: a multicenter experience. J Natl Compr Canc Netw. Published online March 24, 2021. https://jnccn.org/view/journals/jnccn/aop/article-10.6004-jnccn.2020.7662/article-10.6004-jnccn.2020.7662.xml

10Mariotti V, Khong HT, Soliman HH, et al. Efficacy of abemaciclib (abema) after palbociclib (palbo) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2019;37(15 suppl):e12521. American Society of Clinical Oncology abstract e12521. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e12521

11Tamragouri K, Cobleigh MA, Rao, RD. Abemaciclib with or without fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer with disease progression following prior treatment with palbociclib. J Clin Oncol. 2019;37(15 suppl):e12533. American Society of Clinical Oncology abstract e12533. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e12533

12Henrique dos Anjos C, Razavi P, Herbert J, et al. A large retrospective analysis of CDK 4/6 inhibitor retreatment in ER+ metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2019;37(15 suppl):1053. American Society of Clinical Oncology abstract 1053. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1053

13Martin JM, Handorf EA, Montero AJ, Goldstein LJ. Systemic therapies following progression on first-line CDK4/6-inhibitor treatment: analysis of real-world data. Oncologist. 2022;27(6):441-446. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac075

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