Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Wurden für Olumiant® (Baricitinib) zu Alopecia areata Malignome berichtet?

Bis März 2021 wurden 2 Malignome und 1 nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) unter Baricitinib (n = 1244) gemeldet. Die Daten deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome oder NNMSC hin.

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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit Malignomen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevaluierungen zur Sicherheit. 1

Genotoxizität und Karzinogenität von Baricitinib

Basierend auf den konventionellen Studien

  • zur Sicherheitspharmakologie,
  • zur Genotoxizität und
  • zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.1

Baricitinib war nicht genotoxisch

  • im Bakterienmutagenitätsassay (Ames-Assay)
  • im In-vitro- Chromosomenaberrationsassay unter Verwendung von kultivierten menschlichen Lymphozyten oder
  • im In-Vivo-Mikronukleus-Assay bei Ratten.2,3

Baricitinib führte in Studien mit 2-jährigen Ratten und Studien mit transgenen 6-monatigen Mäusen zur Karzinogenität zu keinen neoplastischen Veränderungen.2,3

Malignom-Risiko bei Patienten mit Alopecia areata

Der Zusammenhang zwischen AA und Krebs wurde nicht umfassend untersucht und scheint je nach Typ des Malignoms zu variieren.

In der veröffentlichten Literatur wurde berichtet, dass AA mit einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenkrebs verbunden war.4-7

Umgekehrt wurde eine minimale oder eher negative Assoziation zwischen AA und anderen Malignomen beobachtet.4-9

Kriterien der klinischen Studien zu Alopecia areata in Bezug auf Malignome

Die Patienten wurden von der Aufnahme in die klinischen Studien BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 ausgeschlossen, wenn Folgendes der Fall war:

  • eine lymphoproliferative Erkrankung in der Vorgeschichte
  • Anzeichen oder Symptome, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hindeuten, einschließlich Lymphadenopathie oder Splenomegalie
  • eine aktive primäre oder rezidivierende bösartige Erkrankung oder
  • Remission von klinisch signifikantem Malignom seit < 5 Jahren.10

Die Patienten durften an den klinischen Studien BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 teilnehmen, wenn Folgendes der Fall war:

  • Zervixkarzinom in situ, das seit ≥ 3 Jahren ohne Anzeichen eines Rezidivs oder einer metastasierten Erkrankung erfolgreich behandelt wurde, oder
  • Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die ohne Anzeichen eines Rezidivs seit ≥ 3 Jahren erfolgreich behandelt wurden.10

Die Studienmedikation wurde bei Patienten abgesetzt, wenn in den klinischen Studien ein während der Therapie aufgetretenes Malignom auftrat. Patienten mit erfolgreich behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut konnten jedoch die Studienmedikation fortsetzen.2

Inzidenz von Malignomen in den klinischen Studien zu Baricitinib bei Alopecia areata

Das klinische Studienprogramm zu Baricitinib bei Alopecia areata (AA) umfasst:

Die Inzidenz von Malignomen in den BRAVE-AA-Studien wurde in 3 integrierten Sicherheitsdatensätzen berichtet, darunter:

  • 36-wöchiger placebokontrollierter BARI AA-Datensatz mit Patienten, die von der Randomisierung bis Woche 36 Placebo, Baricitinib 2 mg und Baricitinib 4 mg erhielten
  • erweiterter BARI AA-Datensatz mit Patienten, die Baricitinib 2 mg oder 4 mg von der Randomisierung bis zur Dosis- oder Behandlungsänderung oder bis zum Datenstichtag erhielten
  • All-BARI-AA-Datensatz mit allen Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studien eine beliebige Baricitinib-Dosis (1 mg, 2 mg oder 4 mg) erhielten.13

Es wurden Sicherheitsdaten aus den BRAVE-AA1-Kohorten der Phase 2 und 3 (Datenstichtag: 31. März 2021) und aus BRAVE-AA2 (Datenstichtag: 24. März 2021) integriert.13

Weitere Einzelheiten zur Patientenexposition und Zensurregeln in den einzelnen Datensätzen finden Sie in Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien zu Alopecia areata 

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Gemäß den Standardkonventionen wurde die Meldung für Malignität in Unterkategorien für Malignome außer NMSC sowie NMSC unterteilt, mit jeweils eigenen bevorzugten Begriffen aus der standardisierten Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)-Abfrage (SMQ).2

Die Inzidenz von Malignomen ohne NMSC und NMSC in den 3 integrierten Sicherheitsdatensätzen wird in Inzidenz von Malignomen aus der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase, erweiterte und alle integrierte BARI-Datensätze dargestellt.

Inzidenz von Malignomen aus der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase, erweiterte und alle integrierte BARI-Datensätze13

Ereignis

36-wöchig, placebokontrolliert, BARI AA
n (%) [IR]

BARI AA, erweitert
n (%) [IR]

All BARI AA
n (%) [IR]

Placebo
(n = 371)

BARI 2 mg
(n = 365)

BARI 4 mg
(n = 540)

BARI 2 mg
(n = 365)

BARI 4 mg
(n = 540)

Alle Dosen
(N = 1244)

Malignome ohne NMSCa

1 (0,3) [0,4]

0

1 (0,2) [0,3]

0

2 (0,4) [0,3]

2 (0,2) [0,1]

NMSCb

0

0

0

1 (0,3) [0,3]

0

1 (0,1) [0,1]

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; BARI = Baricitinib; IR = Inzidenzrate; NMSC = nicht melanozytärer Hautkrebs (nonmelanoma skin cancer).

Datenstichtag: 24. März 2021 für BRAVE-AA1 und 31. März 2021 für BRAVE-AA2.

aProstatakrebs-Ereignisse im Placebo-Arm und B-Zell-Lymphom- und Brustkrebs-Ereignisse im Baricitinib-4-mg-Arm.

bEreignis eines Plattenepithelkarzinoms der Haut.

Malignom, nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) ausgenommen

Wie in Inzidenz von Malignomen aus der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase, erweiterte und alle integrierte BARI-Datensätze beschrieben wurde während der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase von einem Patienten im Placebo-Arm etwa 6 Monate nach Studieneintritt 1 Prostatakrebs-Ereignis gemeldet. Ein Patient berichtete außerdem etwa 4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Baricitinib 4 mg über ein B-Zell-Lymphom-Ereignis.2,13

Während des verlängerten Auswertungszeitraums berichtete 1 Patient etwa 10 Monate nach Beginn der Behandlung mit Baricitinib 4 mg über Brustkrebs.2,13

Nach der Diagnose wurde bei allen Patienten die Studienmedikation abgesetzt und die Studienteilnahme beendet.2

Kein weiterer Patient berichtete im All-BARI-AA-Datensatz über ein Malignom ohne NMSC.13

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Wie in Inzidenz von Malignomen aus der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase, erweiterte und alle integrierte BARI-Datensätze beschrieben, wurde während der 36-wöchigen placebokontrollierten Phase kein NMSC gemeldet.13

Während des verlängerten Auswertungszeitraums berichtete 1 Patient etwa 1 Jahr und 4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Baricitinib über ein Plattenepithelkarzinom der Haut.2,13

Dieser Patient wurde operativ erfolgreich behandelt, und es wurden keine Maßnahmen hinsichtlich der Studienmedikation ergriffen.2

Keine weiteren Patienten berichteten über NMSC im All-BARI-AA-Datensatz.13

Beschreibung integrierter Sicherheitsdatensätze

Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien zu Alopecia areata2,13 

Analysedatensätze

Beschreibung

36-wöchig, placebokontrolliert, BARI AA

Bewertet BARI 4 mg, BARI 2 mg und Placebo.

Umfasst Patienten aus der BRAVE-AA1-Studie der Phase 2/3 und der BRAVE-AA2-Studie der Phase 3, die auf Folgendes randomisiert wurden:

  • BARI 4 mg (n = 540, PYE = 363,4)
  • BARI 2 mg (n = 365, PYE = 240,6) oder
  • Placebo (n = 371, PYE = 243,2).

Der Auswertungszeitraum umfasste die Randomisierung bis Woche 36.

BARI AA, erweitert

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten aus der BRAVE-AA1-Studie der Phase-2/3 und der BRAVE-AA2-Studie der Phase-3, die auf Folgendes randomisiert wurden:

  • BARI 4 mg (n = 540, PYE = 624,3) oder
  • BARI 2 mg (n = 365, PYE = 371,5).

Der Auswertungszeitraum umfasste die Randomisierung bis zum Datenstichtag, dem 24. März 2021 für BRAVE-AA2 und dem 31. März 2021 für BRAVE-AA1. Die Daten wurden zensiert, nachdem ein Patient auf eine andere Dosis oder Behandlung umgestellt wurde.

All BARI AA

Keine vergleichenden Bewertungen zwischen Gruppen.

Umfasst 1244 (gesamte PYE = 1362,2) Patienten aus der BRAVE-AA1-Studie der Phase 2/3 und der BRAVE-AA2-Studie der Phase 3, die einer beliebigen BARI-Dosis ausgesetzt waren, einschließlich

  • BARI 4 mg (n = 938, PYE = 858,9)
  • BARI 2 mg (n = 564, PYE = 488,9) oder
  • BARI 1 mg (n = 28, PYE = 14,6).

Der Auswertungszeitraum umfasste alle Zeitpunkte während der Studien, entweder ab Randomisierung oder Wechsel oder Rescue-Therapie von Placebo.

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient-years of exposure).

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403

4Lee JH, Song Y, Do Han K, et al. Cancer risk by the subtype of alopecia. Sci Rep. 2018;8(1):9748. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28142-1

5Lee S, Lee H, Lee CH, Lee WS. Comorbidities in alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(2):466-477.e16. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.07.013

6Seo HM, Han SS, Kim JS. Cancer risks among patients with alopecia areata: a population-based case-control study in Korea. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):209-211. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.08.011

7Phan K, Smith SD. Alopecia areata and risk of cancer varies based on type of malignancy. J Am Acad Dermatol. 2021;85(suppl 3):AB25. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2021.06.126

8Conic RZ, Rambhia P, Atanaskova-Mesinkovska N, et al. Lack of an association between alopecia areata and visceral or hematopoietic cancers. J Am Acad Dermatol. 2017;77(5):981-982. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.06.045

9Chen CC, Chang YT, Liu HN, Chen YJ. Cancer risk in patients with alopecia areata: a nationwide population-based matched cohort study. Cancer Med. 2018;7(5):2153-2159. https://doi.org/10.1002/cam4.1448

10King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

11A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated January 26, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259

12A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated February 3, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03570749

13King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology Association (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA. Accessed April 29, 2022. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2022/poster/33966/Integrated+safety+analysis+of+baricitinib+in+adults+with+severe+alopecia+areata+from+two+randomized+clinical+trials.pdf

Datum der letzten Prüfung: 26. Januar 2022


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