Mounjaro® Tirzepatid

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Wie wirkt sich Mounjaro® (Tirzepatid) auf die endokrine Funktion aus?

Tirzepatid induzierte klinisch relevante Verbesserungen der ersten und zweiten Phase der Insulinsekretion, der Insulinsensitivität und der Glukagonsekretion.

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Clamp-Studie mit Tirzepatid: Beschreibung der Studie

Tirzepatid ist ein lang wirkender GIP (Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid)- und GLP-1 (Glukagon-like-Peptid-1)-Rezeptoragonist. Tirzepatid ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung.1

Die Tirzepatide-Clamp-Studie war eine 28-wöchige, doppelblinde, randomisierte Phase-1-Studie zum Vergleich von Tirzepatid 15 mg einmal wöchentlich mit Placebo oder Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich bei 117 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes (T2D), um die zugrunde liegenden Wirkmechanismen für durch Tirzepatid vermittelte Blutzuckerkontrolle zu untersuchen.2

In dieser Studie untersuchten wir die Auswirkungen der Studienbehandlung auf die Insulinsekretion, die Insulinsensitivität und die Glukagonsekretion unter Verwendung der Goldstandard-Methoden Glukose-Clamp und standardisierter Toleranztest für gemischte Mahlzeiten (Mixed Meal Tolerance Test; MMTT).2

Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

Die Einschlusskriterien für diese Studie waren

  • T2D für mindestens 6 Monate
  • Behandlung mit Diät, Bewegung und stabilen Dosen von Metformin, mit oder ohne 1 zusätzlichen stabilen Dosis eines anderen oralen antihyperglykämischen Medikaments als Metformin 3 Monate vor Studieneintritt
  • glykiertes Hämoglobin (HbA1c) von ≥ 7 % und ≤ 9,5 % beim Screening bei alleiniger Metformin-Behandlung oder ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 % bei Metformin-Behandlung in Kombination mit anderen oralen antihyperglykämischen Medikamenten als Metformin und
  • Körpermassenindex (BMI) 25–45 kg/m² beim Screening mit stabilem Gewicht.2

Die Ausschlusskriterien für diese Studie waren

  • proliferative diabetische Retinopathie oder Makulopathie in der Vorgeschichte
  • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m²
  • Vorgeschichte oder aktuelle kardiovaskuläre, respiratorische, hepatische, renale, gastrointestinale, endokrine, hämatologische oder neurologische Erkrankungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln signifikant verändern, ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen, oder die die Interpretation von Daten beeinträchtigen können.2

Studiendesign

In der Studie wurden 117 Erwachsene mit T2D in einem Verhältnis von 3:3:2 randomisiert, um entweder Tirzepatid 15 mg, Semaglutid 1 mg oder Placebo zu erhalten.2,3

Primärer Endpunkt war die Veränderung des Clamp Disposition Index (cDI) von Tirzepatid vs. Placebo nach 28 Wochen.2 Der cDI bewertet die Betazellfunktion und integriert die Wirkung auf Insulinsekretionsraten und Insulinsensitivität in einen einzigen Parameter. 

Zusätzliche Endpunkte umfassten

  • den Vergleich von cDI zwischen Tirzepatid und Semaglutid nach 28 Wochen
  • Veränderung der Glykämie
  • von Clamp abgeleitete Insulinsensitivität
  • von Clamp abgeleitete Insulinsekretionsreaktion (erste Phase, zweite Phase und Gesamtinsulinsekretion)
  • postprandiale Sekretion von Glukagon und
  • Sicherheit.3
Wichtigste in der Tirzepatide-Clamp-Studie verwendete Methoden2,3

Die Methode

diente zur Beurteilung von...

hyperglykämischem Clamp

Insulinsekretion (abgeleitet durch c-Peptid-Dekonvolution).

Hyperinsulinämischer euglykämischer Clamp

Insulinsensitivität (quantifiziert als M-Wert) und
Insulinsekretion.

Toleranztests für gemischte Mahlzeiten (MMTT)

Stoffwechselkontrolle und endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse. Die Insulinsekretionsraten und die Glukosesensitivität der Betazellen wurden aus MMTT abgeleitet.

Baseline-Merkmale

Die demografischen Grunddaten und klinischen Merkmale randomisierter Patienten finden Sie in Demografische Grunddaten und Klinische Merkmale der Tirzepatid-Clamp-Studie.3

Demografische Grunddaten und Klinische Merkmale der Tirzepatid-Clamp-Studie3

Parameter

TZP 15 mg
N = 45

SEMA 1 mg
N = 44

Placebo
N = 28

Alter (Jahre), Mittelwert

61,1​

63,7​

60,4​

Frauen, n (%)

14 (31,1)​

10 (22,7)​

7 (25)​

Ethnische Zugehörigkeit (weiß), n​

44​

44​

28​

Gewicht (kg), Mittelwert​

94,1​

92,6​

98,7​

BMI (kg/m2), Mittelwert ​

31,2​

30,8​

32,2​

Dauer des T2D (Jahre), Mittelwert ​

10,24​

12,73​

10,95​

HbA1c (%), Mittelwert ​

7,83​

7,70​

7,90​

Nüchtern-Blutzucker (mmol/l, mg/dl), Mittelwert ​

7,73​, 139

7,14​, 129

7,03​, 127

Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); HbA1c = glykiertes Hämoglobin; SEMA = Semaglutid; T2D = Typ-2-Diabetes; TZP = Tirzepatid.

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Clamp-Studie mit Tirzepatid: Wirksamkeitsergebnisse

Wichtige Wirksamkeitskennzahlen der Clamp-Studie

Die wichtigsten Wirksamkeitskennzahlen der Tirzepatid-Clamp-Studie finden Sie in Wichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 28 .

  • Tirzepatid steigerte die Betazellfunktion nach 28 Wochen um etwa das 6-Fache gegenüber dem Ausgangswert im cDI. Die Verbesserung war auf die positive Wirkung beider Komponenten zurückzuführen, der Insulinsekretion und der Insulinsensitivität. Die Wirkung von Tirzepatid auf die Betazellfunktion war größer als die von Semaglutid und Placebo (siehe Wichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 28 ).3
  • Tirzepatid erhöhte erhöhte die Insulinsekretionsreaktionen der ersten und zweiten Phase, die durch den hyperglykämischen Clamp bestimmt wurden. Die Insulinsekretionsrate der ersten Phase (0–8 Minuten) wurde im Vergleich zum Ausgangswert um 466 % verbessert. Die Insulinsekretionsrate der zweiten Phase (20–120 Minuten) wurde ebenfalls signifikant um 302 % im Vergleich zum Ausgangswert verbessert (siehe Wichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 28 ).3

Tirzepatid verbesserte die Insulinsensitivität. Nach 28 Wochen betrug die relative Steigerung 63 % gegenüber dem Ausgangswert, wie anhand des vom Clamp abgeleiteten M-Werts beurteilt (siehe Wichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 28 ).3 Die Wirkung von Tirzepatid auf die Insulinsensitivität war größer als die von Semaglutid (sieheWichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 28 ).4

Wichtige Wirksamkeitsmesswerte zu Studienbeginn bis Woche 283 

Parameter

TZP 15 mg

SEMA 1 mg

Placebo

cDI (Betazellfunktion)

% CFB

597a****

338a

4,23

Insulinsekretionsrate – Erste Phase (0-8 min), pmol/min/m2

Baseline

42

39

67

% CFB 

466a**

 298a

 -20 

Insulinsekretionsrate – Zweite Phase (20–120 min), pmol/min/m2

Baseline

132

135

159

% CFB

302a****

223a

6

M-Wert (Insulinsensitivität im gesamten Körper)

% CFB

63a**

35a

-2

Glukagon AUC (0–240 min) (Alphazellfunktion), pmol/L x min

Baseline

3,761

3,928

4,640

CFB

2,284a*

2,836a

4,071

Glukose-AUC (0–240 min), pmol/l x min 

Baseline

2401

2307

2376

CFB

1391a***

1568a

2384

Insulin-AUC (0–240 min), pmol/l x min 

Baseline

50,722

52,980

69,040

CFB

35,773a**

 48,038

 54,547

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); cDI = Clamp Disposition Index; CFB = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (change from baseline); SEMA = Semaglutid; TZP = Tirzepatid.

Hinweis: cDI = [(gesamte ISR-AUC0–120 min) / (Gesamtglukose-AUC0–120 min)] × M-Wert
* p ≤ 0,005, ** p = 0,003, *** p = 0,002 und **** p < 0,001 vs. Semaglutid.

ap < 0,001 vs. Placebo.

 

Wirkung auf Glykämie und Gewicht

Die Wirkung von Tirzepatid auf glykiertes Hämoglobin und Körpergewicht finden Sie in Glykämie- und Körpergewicht-Endpunkte nach 28 Wochen.3

Glykämie- und Körpergewicht-Endpunkte nach 28 Wochen3

Parameter

TZP 15 mg

SEMA 1 mg

Placebo

HbA1c CFB, %

-2,05*,#

-1,64*

0,29

Körpergewicht CFB, kg

-11,2*,#

-6,9*

0

Abkürzungen: CFB = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (change from baseline); HbA1c = glykiertes Hämoglobin; SEMA = Semaglutid; TZP = Tirzepatid.

* p < 0,001 vs. Placebo und #p < 0,001 vs. SEMA.

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Clamp-Studie mit Tirzepatid: Sicherheitsergebnisse

Die Sicherheitsprofile von Tirzepatid 15 mg und Semaglutid stimmten mit den in der Literatur berichteten Ergebnissen größerer Phase-3-Studien überein.3,5

Referenzen

1Mounjaro [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande

2The effect of tirzepatide on α and β cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03951753. Updated April 19, 2021. Accessed September 15, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03951753

3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):388-396. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa863

5Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519

Datum der letzten Prüfung: 15. September 2021


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