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Mounjaro® Tirzepatid
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie wirkt sich Mounjaro® (Tirzepatid) auf die endokrine Funktion bei Patienten mit T2D aus?
Tirzepatid induzierte klinisch relevante Verbesserungen der ersten und zweiten Phase der Insulinsekretion, der Insulinsensitivität und der Glukagonsekretion.
Inhaltsübersicht
Clamp-Studie mit Tirzepatid: Beschreibung der Studie
Die Tirzepatide-Clamp-Studie war eine 28-wöchige, doppelblinde, randomisierte Phase-1-Studie zum Vergleich von Tirzepatid 15 mg einmal wöchentlich mit Placebo oder Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich bei 117 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes (T2D), um die zugrunde liegenden Wirkmechanismen für durch Tirzepatid vermittelte Blutzuckerkontrolle zu untersuchen.1
In dieser Studie wurden die Auswirkungen der Studienbehandlung auf die Insulinsekretion, die Insulinsensitivität und die Glukagonsekretion mit Hilfe von Goldstandard-Glukoseklemmmethoden und einem standardisierten gemischten Mehltoleranztest (MMTT) untersucht).1
Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien
Die Einschlusskriterien für diese Studie waren
- T2D für mindestens 6 Monate
- Behandlung mit Diät, Bewegung und stabilen Dosen von Metformin, mit oder ohne 1 zusätzlichen stabilen Dosis eines anderen oralen antihyperglykämischen Medikaments als Metformin 3 Monate vor Studieneintritt
- glykiertes Hämoglobin (HbA1c) von ≥ 7 % und ≤ 9,5 % beim Screening bei alleiniger Metformin-Behandlung oder ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 % bei Metformin-Behandlung in Kombination mit anderen oralen antihyperglykämischen Medikamenten als Metformin und
- Körpermassenindex (BMI) 25–45 kg/m² beim Screening mit stabilem Gewicht.1
Ausschlusskriterien für diese Studie waren:
- Typ-1-Diabetes
- Proliferative diabetische Retinopathie oder Makulopathie in der Anamnese
- geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m²
- Vorgeschichte oder aktuelle kardiovaskuläre, respiratorische, hepatische, renale, gastrointestinale, endokrine, hämatologische oder neurologische Erkrankungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln signifikant verändern, ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen, oder die die Interpretation von Daten beeinträchtigen können.1
Studiendesign
In der Studie wurden 117 Erwachsene mit T2D in einem Verhältnis von 3:3:2 randomisiert, um entweder Tirzepatid 15 mg, Semaglutid 1 mg oder Placebo zu erhalten.1
Der primäre Endpunkt war ein Clamp-Dispositionsindex (cDI), der die Wirkung von Tirzepatid im Vergleich zu Placebo auf die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 28-wöchiger Behandlung misst. Der cDI liefert eine Bewertung der Betazellfunktion, die die Wirkung auf die Insulinsekretionsrate und die Insulinsensitivität in einem einzigen Parameter integriert.
Weitere Endpunkte verglichen die Wirkungen von Tirzepatid mit Placebo und Semaglutid (gemessen an der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) auf
- cDI nach 28 Wochen
- Veränderung des Blutzuckerspiegels
- Clamp-abgeleitete Insulinsensitivität
- Clamp-abgeleitete Insulinsekretionsreaktion (erste Phase, zweite Phase und Gesamtinsulinsekretion)
- postprandiale Glukagonsekretion und
- Sicherheit.1
Die Methode |
diente zur Beurteilung von... |
hyperglykämischem Clamp |
Insulinsekretion (abgeleitet durch c-Peptid-Dekonvolution). |
Hyperinsulinämischer euglykämischer Clamp |
Insulinsensitivität (quantifiziert als M-Wert) und |
Toleranztests für gemischte Mahlzeiten (MMTT) |
Stoffwechselkontrolle und endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse. Die Insulinsekretionsraten und die Glukosesensitivität der Betazellen wurden aus MMTT abgeleitet. |
Baseline-Merkmale
Demographische Ausgangswerte und klinische Merkmale randomisierter Patienten werden in dargestellt.1
Parameter |
Tirzepatid 15 mg |
SEMA 1 mg |
Placebo |
Alter (Jahre), Mittelwert |
61,1 |
63,7 |
60,4 |
Frauen, n (%) |
14 (31) |
10 (22,7) |
7 (25) |
Ethnische Zugehörigkeit (weiß), n |
44 |
44 |
28 |
Gewicht (kg), Mittelwert |
94,1 |
92,6 |
98,7 |
BMI (kg/m2), Mittelwert |
31,2 |
30,8 |
32,2 |
Dauer des T2D (Jahre), Mittelwert |
10,24 |
12,73 |
10,95 |
HbA1c (%), Mittelwert |
7,83 |
7,70 |
7,90 |
Nüchtern-Blutzucker (mmol/l, mg/dl), Mittelwert |
7,73, 139 |
7,14, 129 |
7,03, 127 |
Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); HbA1c = glykiertes Hämoglobin; SEMA = Semaglutid; T2D = Typ-2-Diabetes; TZP = Tirzepatid.
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Clamp-Studie mit Tirzepatid: Wirksamkeitsergebnisse
Wichtige Wirksamkeitskennzahlen der Clamp-Studie
Tirzepatid steigerte die Betazellfunktion nach 28 Wochen um etwa das 6-Fache gegenüber dem Ausgangswert im cDI. Die Verbesserung war auf die positive Wirkung beider Komponenten zurückzuführen, der Insulinsekretion und der Insulinsensitivität. Die Wirkung von Tirzepatid auf die Betazellfunktion war größer als die von Semaglutid und Placebo (siehe ).1
Tirzepatid erhöhte die Insulinsekretionsreaktionen der ersten und zweiten Phase, die durch den hyperglykämischen Clamp beurteilt wurden. Die Insulinsekretionsrate der ersten Phase (0-8 Minuten) und die Insulinsekretionsrate der zweiten Phase (20-120 Minuten) waren im Vergleich zu Placebo und Semaglutid signifikant erhöht (siehe ) 1
Tirzepatid verbesserte die Insulinsensitivität nach 28 Wochen um einen relativen Anstieg von 63 % gegenüber dem Ausgangswert, gemessen anhand des vom Clamp abgeleiteten M-Werts (siehe ).1 Die Wirkung von Tirzepatid auf die Insulinsensitivität war größer als die von Semaglutid (siehe ).2
Tirzepatid reduzierte die Nüchtern- und postprandiale Glucagonsekretion im Vergleich zu Placebo und Semaglutid signifikant, was auf eine verbesserte Alpha-Zell-Funktion schließen lässt. Semaglutid verbesserte im Vergleich zu Placebo auch die Glucagonsekretion (siehe).1
Parameter |
Tirzepatid 15 mg |
Semaglutid 1 mg |
Placebo |
cDI (Betazellfunktion)a pmol m–² L min–² kg-¹ |
|||
Baseline |
0,3 |
0,3 |
0,4 |
CFB |
1,1b |
0,0 |
|
Insulinsekretionsrate - Erste Phase (0-8 min), pmol min-1 m-2 |
|||
Baseline |
42,2 |
39,0 |
66,8 |
CFB |
138,4b |
-9,5 |
|
Insulinsekretionsrate-Zweite Phase (20-120 min), pmol min-1 m-2 |
|||
Baseline |
132,2 |
134,8 |
158,8 |
CFB |
309,2b |
7,9 |
|
M-Wert (Insulinsensitivität im gesamten Körper) mg min-1 kg-1 |
|||
Baseline |
5,52 |
5,69 |
5,28 |
CFB |
1,93f |
-0,11 |
|
Gesamt-Glukagon-AUC (0-240 min) (Alpha-Zell-Funktion), pmol L-1 min |
|||
Baseline |
3760,7 |
3,927,5 |
4640,2 |
CFB |
-1181,0b |
54,5 |
|
Gesamtglukose AUC (0-240 min), mg dl-1 min |
|||
Baseline |
43249,8 |
41564,7 |
42807,8 |
CFB |
-14236,9b |
459,2 |
|
Gesamtinsulin-AUC (0-240 min), pmol/L x min |
|||
Baseline |
50721,9 |
52979,5 |
69040,4 |
CFB |
-7774,1 k |
-1265,2 |
Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); cDI = Clamp Disposition Index; CFB = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (change from baseline); ISR = Insulinsekretionsrate (insulin secretion rate).
Note: cDI = [(gesamte ISR AUC0-120min) / (Gesamtglukose-AUC0-120min)] × M-Wert
Erste Phase ISR0-8min = gesamte ISR AUC0-8min/8 min - basale ISR, wobei basale ISR = (ISR(-inf) + ISR(- 10))/2
Zweite Phase ISR20-120min = gesamte ISR AUC20-120min /100 min
M-Wert = (Glukose-Infusionsrate150-180min normiert nach Körpergewicht [mg/min/kg]) – Platzkorrektur150-180min [mg/min/kg]
aAnhand von logarithmisch transformierten Daten analysiert, und die Ergebnisse wurden wieder in den ursprünglichen Maßstab konvertiert.
bp<,0001 vs. Placebo.
cp<,0001 vs. Semaglutid.
dp=,0025 vs. Semaglutid.
ep=,0029 vs. Semaglutid.
fp=,0007 vs. Placebo.
gp=,0053 vs. Semaglutid.
hp=,0023 vs. Semaglutid.
ip=,0002 vs. Placebo.
jp=,003 vs. Semaglutid.
kp=,18 vs. Placebo.
Wirkung auf Glykämie und Gewicht
Die Wirkung von Tirzepatid auf glykiertes Hämoglobin und Körpergewicht finden Sie in .1
Parameter |
Tirzepatid 15 mg |
Semaglutid 1 mg |
Placebo |
HbA1c CFB, % |
-17,9a |
3,1 |
|
Körpergewicht CFB, kg |
-6,9a |
0 |
Abkürzungen: CFB = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (change from baseline); HbA1c = glykiertes Hämoglobin.
ap<,0001 vs. Placebo.
bp=,0004 vs. Semaglutid.
cp=,0005 vs. Semaglutid.
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Clamp-Studie mit Tirzepatid: Sicherheitsergebnisse
Referenzen
1Heise T, Mari A, DeVries JH, et al. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):418-429. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00085-7
2Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):388-396. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa863
3Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519
Datum der letzten Prüfung: 15. September 2021