Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Wie wirkt Olumiant® (Baricitinib) bei atopischer Dermatitis?

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler JAK-Inhibitor, insbesondere JAK1 und JAK2, diese gehören zu den Protein-Tyrosinkinasen.

Baricitinib Fachinformation zu Wirkmechanismus

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase 2 und JAK3 mit IC50-Werten von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.1

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.1

Die Rolle von Zytokinen und JAKs bei atopischer Dermatitis

Atopische Dermatitis ist eine immunvermittelte Erkrankung. Sie ist durch akut wiederholt auftretende Schübe auf Grundlage eines im Hintergrund bestehenden chronischen Defekts der epidermalen Barrierefunktion in Kombination mit einer abweichenden Immunreaktion der Haut gekennzeichnet.2

Das inflammatorische Ansprechen bei atopischer Dermatitis ist gekennzeichnet durch die Aktivierung von

  • Th2 Zellen

  • Th22 Zellen

  • Keratinozyten und

  • Langerhanszellen.3,4

Atopische Dermatitis ist mit erhöhten Werten verschiedener Zytokine assoziiert, einschließlich IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 und thymisches stromales Lymphopoietin.3,4 Bei Aktivierung und Differenzierung von Th2 benötigen Zytokine wie IL-4 und IL-5 Mitglieder der JAK-Familie aus der Gruppe der Protein-Tyrosinkinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) für die transmembranäre Signaltransduktion über die Zellmembranen hinweg. 5-8

Innerhalb der Zelle erleichtern JAKs den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP auf STATs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung.8 Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht ihnen

  • die Bewegung zum Zellkern, die Bindung an DNA und andere Gen-regulierende Proteine und

  • die Aktivierung der an der Entzündung beteiligte Gentranskription.6,8-10

Die Hemmung einer oder mehrerer JAKs moduliert die Aktivität der assoziierten JAK-abhängigen Zytokine.7,11

Wirkmechanismus von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie aus der Gruppe der Protein-Tyrosinkinasen, speziell JAK1 und JAK2, mit geringerer Selektivität für TYK2 und JAK3.7,11

Baricitinib moduliert den JAK-STAT Signalweg und dadurch die von Zytokinen vermittelten Signalwege, durch vorübergehende Belegung der ATP-Bindungsdomäne der JAK. Dies hemmt die Phosphorylierung der JAKs und die nachfolgende Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.8 

Die Hemmung der Januskinase durch BARI ist vorübergehend und reversibel.11 Baricitinib hemmt die Signalwege über den JAK-STAT Weg für einen Teil des Tages. Die maximale Hemmung tritt 1 bis 2 Stunden nach der Anwendung auf und geht innerhalb von 16 bis 24 Stunden auf die Ausgangswert zurück.7 

In Tests an isolierten Enzymen zeigt BARI

  • Selektivität für JAK1 mit einer IC50 von 5,9 nM und JAK2 mit einer IC50 von 5,7 nM,

  • eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 bei einer IC50 von etwa 560 nM und

  • eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einer IC50 von 53 nM.11

Beschreibung

Baricitinib hat

  • die Summenformel C16H17N7O2S,

  • ein Molekülgewicht von 371,42 und 

  • die in Abbildung 1 gezeigte Strukturformel.12

Abbildung 1. Baricitinib Strukturformel12

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013;62(2):151-61. http://dx.doi.org/10.2332/allergolint.13-RAI-0564

3. He R and Geha RS. Thymic stromal lymphopoietin. Ann N Y Acad Sci. 2010;1183:13-24. http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.05128.x

4. Brunner PM, Guttman-Yassky E, and Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):S65-76. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.01.011

5. Bao L, Zhang H, and Chan LS. The involvement of the JAK-STAT signaling pathway in chronic inflammatory skin disease atopic dermatitis. JAK-STAT. 2013;2(3):e24137. https://doi.org/10.4161/jkst.24137

6. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

7. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

8. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

9. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

10. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

11. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

12. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AD = atopische Dermatitis

ATP = Adenosintriphosphat

BARI = Baricitinib

DNA = deoxyribonucleic acid, Desoxyribonukleinsäure

IC50 = inhibitory concentration of 50%, halbmaximale Hemmkonzentration

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

STAT = signal transducers and activators of transcription

Th = T-Helfer

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2019 M02 11


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