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Verzenios® Abemaciclib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie man Lebertoxizität und -beeinträchtigung mit Verzenios® (Abemaciclib) bei Brustkrebs im Frühstadium behandelt
Eine Dosisunterbrechung, -reduzierung, -abbruch oder -verzögerung beim Beginn der Behandlungszyklen wird bei anhaltenden oder wiederkehrenden Lebertransaminasenerhöhungen Grad 2, 3 oder 4 empfohlen.
Inhaltsübersicht
Empfehlungen zur Behandlung von Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.1
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wird eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich empfohlen.1
Empfehlungen zum Vorgehen bei Lebertoxizitäten
Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei erhöhten Aminotransferasen finden Sie in Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassung bei hepatischen Toxizitäten .
Hepatotoxizität bei MonarchE: AFU1-Sicherheitsanalyse
Die umfassendste Sicherheitsanalyse der monarchE-Studiendaten wurde bei der zusätzlichen Follow-up-1-Analyse (AFU1) durchgeführt (mittlere Nachbeobachtungszeit: 27 Monate; Datenstichtag: 1. April 2021).Daher werden diese Ergebnisse in dieser Antwort ausführlich beschrieben.3Die Sicherheitsergebnisse der jüngsten Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (OS IA2) (mittlere Nachbeobachtungszeit: 42,0 Monate; Datenstichtag: 1. Juli 2022), bei der alle behandelten Patienten von Abemaciclib befreit wurden, stimmten mit früheren Analysen überein und sind im Folgenden zusammengefasst Hepatotoxizität bei MonarchE: OS IA2-Analyse.4
Im Abemaciclib + ET-Arm hatten 11 Patienten eine Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × ULN mit Gesamtbilirubin > 2 × ULN. Bei keiner der Patienten in monarchE traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf, die die Kriterien für eine arzneimittelinduzierte Leberverletzung erfüllten. 3,5
ALT und AST
Anomalien der Leberfunktion sind in Anstiege der ALT- und AST-Werte in monarchE dargestellt.
|
Abemaciclib + ET |
ET allein |
Ereignis |
||
ALT-Erhöhung Grad ≥ 3 |
2,8 % |
0,7 % |
AST-Erhöhung Grad ≥ 3 |
1,9 % |
0,5 % |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ET = endokrine Therapie.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ALT- und AST-Erhöhungen des Grades ≥ 3 betrug 3 Monate, mit einer medianen Zeit von 13 bzw. 11 Tagen bis zur Besserung auf Grad < 3. Alle im Zentrallabor festgestellten ALT-Erhöhungen des Grades ≥ 3 waren durch Dosisanpassungen oder Absetzen von Abemaciclib reversibel.3,6
Das Absetzen von Abemaciclib aufgrund von ALT- und AST-Erhöhungen jeglichen Grades betrug 0,6 % bzw. 0,1 %.6
Erhöhte Aminotransferasen
Erhöhte Aminotransferasen (Elevated aminotransferases) (EAT) ist ein Cluster-Begriff. Daten für einzelne EAT-Ereignisse werden für den Abemaciclib-Behandlungsarm berichtet: ALT erhöht (n = 343), AST erhöht (n = 330), Transaminase erhöht (n = 16), Leberfunktion anomal (n = 10), Leberenzym erhöht (n = 2), arzneimittelbedingte Verletzung (n = 3), Leberfunktionstest erhöht (n = 5), Lebertoxizität (n = 1), Hypertransaminasämie (n = 2) und Leberfunktionstest anomal (n = 4). 3
Die Abbrüche von Abemaciclib + ET aufgrund erhöhter Transaminasen jeglicher Schweregrade waren gering (0,9 %).3
Die Inzidenz erhöhter Transaminasen Grad ≥ 3 betrug 3,5 %. Für EAT-Ereignisse des Grades ≥ 3 galt Folgendes:
- die meisten (86 %) waren einmalige Ereignisse, während 14 Patienten (14,3 %) ein wiederkehrendes Ereignis ≥ 3. Grades hatten.
- traten hauptsächlich in den ersten Monaten der Behandlung auf, mit einem medianen Beginn von 117,5 Tagen bzw. 153 Tagen im Abemaciclib- bzw. ET-Arm, und
- Bei 45 (45,9 %) und 61 (62,2 %) der mit Abemaciclib behandelten Patienten wurde die Dosis reduziert bzw. ausgesetzt.3,7
Erhöhter Transaminasengrad ≥ 3 in der monarchE-Studie bei der AFU1-Analyse enthält zusätzliche Informationen zu EAT in monarchE.3
|
Abemaciclib + ET (N=2791) |
ET Alleine (N=2800) |
Erhöhte Transaminasen Grad ≥3, na |
98 |
28 |
Patienten mit einmaligem Auftreten, na (%) |
84 (85.7) |
22 (78.6) |
Dosishalt |
61 (62.2) |
NA |
Dosisreduktion |
45 (45.9) |
NA |
Zeit bis zum Einsetzen, Median (Bereich), Tage |
117.5 (1.0-764) |
153 (16.0-719.0) |
Abkürzungen: AFU1 = additional follow-up 1; ET = endokrine Therapie; NA = unzutreffend (not applicable).
aRezidivierendes Ereignis, definiert als neues Ereignis > Grad 3 nach Abklingen des ersten Auftretens.
EAT wurden mit Dosisanpassungen behandelt, waren reversibel und führten nicht zu Leberverletzungen. Die meisten Patienten mit EAT konnten die Behandlung mit Abemaciclib ohne weitere Rezidive fortsetzen.3,7
Für die Behandlung von EAT-Ereignissen in monarchE erforderten Ereignisse vom des Grades 3 eine Unterbrechung der Dosierung bis zum Abklingen der Toxizität sowie eine Dosisreduktion um 1 Dosisstufe. Ereignisse des Grades 4 erforderten einen Abbruch.7
Insgesamt traten die meisten klinisch signifikanten EAT-Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate auf; bei längerer Dauer der Behandlung mit Abemaciclib wurde kein kumulativer Effekt oder erhöhtes Risiko beobachtet.7
Erhöhtes Bilirubin im Blut
Erhöhungen von Bilirubin im Blut wurden bei Patienten berichtet, die in monarchE Abemaciclib erhielten; diese werden in TEAE in Form von erhöhtem Bilirubin im Blut in monarchE dargestellt.
CTCAE, % |
Alle Grade |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
|
Abemaciclib + ET, N = 2791 |
|||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,2 |
0,3 |
0,2 |
0,1 |
|
ET allein, N = 2800 |
|||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,0 |
0,2 |
0 |
0 |
Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; ET = endokrine Therapie; TEAE = während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse (treatment emergent adverse events).
Hepatotoxizität bei MonarchE: OS IA2-Analyse
Kürzlich wurde eine Folgeanalyse (OS IA2) der monarchE-Studiendaten durchgeführt. Der Datenstichtag war der 1. Juli 2022. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für die Gesamtpopulation betrug 42 Monate, und alle Patienten wurden zum Zeitpunkt der Analyse nicht mehr mit Abemaciclib behandelt. Die Sicherheitsdaten stimmen weiterhin mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Abemaciclib und früheren Analysen überein. Da die meisten Abemaciclib-Toxizitäten in den ersten Monaten der Behandlung auftraten, gab es bei OS IA2 nur minimale Veränderungen in der Häufigkeit von Nebenwirkungen und keine weiteren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Somit behalten die oben für AFU1 dargelegten Sicherheitsergebnisse ihre Gültigkeit.4
Im Vergleich zur AFU1-Analyse traten bei Patienten, die bei der OS IA2-Analyse Abemaciclib erhielten, keine zusätzliche Inzidenz auf
- Grad ≥3 AST- oder ALT-Anstieg
- Bilirubin-Anstieg im Blut Grad ≥3, und
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund erhöhter Transaminasen.3,4
Die Sicherheitsüberwachung in der langfristigen Nachbeobachtungszeit läuft.4
Metabolismus und Elimination von Abemaciclib
Der Leberstoffwechsel ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib.1
Abemaciclib wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zu mehreren Metaboliten metabolisiert.1
Die geometrische mittlere hepatische Clearance von Abemaciclib betrug 22 l/h (40 % Variationskoeffizient [CV]) und die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit (t1/2) für Abemaciclib bei Patienten betrug 25 Stunden (52 % CV). Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Abemaciclib wurden etwa 81 % der Dosis über den Kot und 3,4 % über den Urin ausgeschieden. Der Großteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen Dosis bestand aus Metaboliten.8
MonarchE Study
monarchE ist eine unverblindete, randomisierte Phase-3-Studie zum Vergleich von adjuvantem Abemaciclib 150 mg zweimal täglich plus endokriner Therapie (ET) mit ET allein über einen Zeitraum von zwei Jahren bei 5637 Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), menschlichem epidermalem Wachstumsfaktor Rezeptor 2-negativ (HER2−), knotenpositiv, Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko.
Am Ende der Studienbehandlung nahmen die Patienten, wie klinisch indiziert, an einer ärztlich verordneten ET-Nachsorge für insgesamt 5–10 Jahre teil.9
Referenzen
1Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) November 27, 2017. Accessed October 10, 2022. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf
3Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
4Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
5Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury
6Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6
7Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
8Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
9Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
Datum der letzten Prüfung: 13. April 2023