Wie ist die kardiovaskuläre Sicherheit von Emgality® (Galcanezumab)?

Detaillierte Informationen

Patienten bei denen kürzlich akute kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, Schlaganfall, tiefe Venethrombose) aufgetreten sind, und/oder Patienten mit einem schwerwiegenden kardiovaskulären Risiko waren von den klinischen Studien mit Galcanezumab ausgeschlossen.¹

Zu beachten ist, dass die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von 240 mg Galcanezumab einmal monatlich hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist diese Dosis nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Kardiovaskuläre Sicherheit Migräne

Galcanezumab wurde im Rahmen der Migräne-Prophylaxe untersucht.^2-4. Nachstehend finden Sie eine Zusammenfassung des CV-Sicherheitsprofils.

Außerdem sind Informationen über Berichte nach Markteinführung in Spontane Meldungen nach der Markteinführung zusammengefasst.

Beschreibung der gepoolten Analyse und Zusammenfassung der Exposition

Das CV-Sicherheitsprofil von Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem ausgewertet:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^2,3 und

• chronische Migräne (REGAIN).⁴

Diese gepoolte Analyse von 2886 erwachsenen Patienten beinhaltete insgesamt 1435 Patienten, die monatliche Dosen von subkutan verabreichtem Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) erhielten.⁵

Die Mehrheit der Patienten war weiblich (> 80 %) und kaukasisch (> 75 %) mit einem Durchschnittsalter von 41 bis 42 Jahren.⁶

Weitere Ergebnisse werden, sofern relevant, aus einer

• offenen, 12-monatigen Sicherheitsstudie der Phase 3 mit Galcanezumab (120 mg bzw. 240 mg) bei 270 Patienten mit episodischer und chronischer Migräne (Studie CGAJ)⁷

• einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Galcanezumab 120 mg bei 462 Patienten mit behandlungsresistenter Migräne⁸ bzw.

• einer gepoolten Analyse von 2586 mit Galcanezumab behandelten Patienten aus klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zur Migräne/Migräne-Prophylaxe vorgelegt.⁹

Auswertung der kardiovaskulären Sicherheit

Blutdruck und Pulsveränderungen

Die Behandlung mit Galcanezumab führte zu keinen hämodynamischen Veränderungen, die mit einer Vasokonstriktion übereinstimmen.¹⁰

Die medianen Veränderungen von Blutdruck und Puls waren gering und es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen.^5,10

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Galcanezumab und Placebo im Hinblick auf die Häufigkeit einer

• während der Therapie aufgetretenen hohen bzw.

• anhaltenden Blutdruckerhöhung.^5,9,10

Darüber hinaus gab es keine Unterschiede bei den TEAE zwischen den gepoolten Galcanezumab- (1,11 %) und Placebo-Gruppen (1,24 %) hinsichtlich des Anteils der Patienten mit mindestens einem eng gefassten bevorzugten Begriff in der Hypertonie-SMQ.^9,10

Die Prozentsätze der Patienten mit einem kategorischen Anstieg des systolischen Blutdrucks, des diastolischen Blutdrucks bzw. der Pulsfrequenz waren zu jedem Zeitpunkt nach Studienbeginn bei den Behandlungsgruppen ähnlich. Der Unterschied im prozentualen Anteil der Patienten zwischen der Placebo- und einer der beiden Galcanezumab-Behandlungsgruppen betrug weniger als 1 %.¹⁰

Veränderungen des Elektrokardiogramms

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Galcanezumab und Placebo bei den EKG-Parametern einschließlich QTcF bzw. bei den qualitativen Befunden. Bei keinem Patienten trat ein QTcF > 500 ms auf.^5,9,10

Die Anzahl der Patienten, die die Kriterien für ein hohes QRS-Intervall (≥ 120 ms) erfüllten, war bei Galcanezumab (n = 8; 0,6 %) signifikant höher als bei Placebo (n = 1; 0,2 %; p ≤ 0,05).^9,10 Von den 8 mit Galcanezumab behandelten Patienten

• hatten 6 einen vorbestehenden kompletten oder inkompletten Schenkelblock bei Studieneintritt, von denen 5 vor der Behandlung einen QRS ≥ 120 ms hatten, und

• brach 1 Patient die Behandlung wegen leichter Dyspepsie ab.^9,10

Es gab keinen Abbruch aufgrund eines hohen QRS-Intervalls.⁹

Veränderungen des Blutdrucks und des Elektrokardiogramms bei Patienten mit behandlungsresistenter Migräne: CONQUER-Studie

CONQUER war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei erwachsenen Patienten, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne untersucht wurde, die von mehreren früheren präventiven Migränebehandlungen nicht profitiert hatten.⁸

Zwischen den mit Galcanezumab und Placebo behandelten Patienten gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Puls- und EKG-Parameter.⁹

Veränderungen der Vitalparameter und der Elektrokardiogramme bei älteren Patienten: CONQUER-Studie

Bei Patienten, die zu Studienbeginn älter als 65 Jahre waren, gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den mit Galcanezumab und Placebo behandelten Patienten in Bezug auf Vitalparameter und EKGs.⁹

Es gab keine während der Therapie aufgetretenen auffälligen Veränderungen der Vitalparameter bei älteren Patienten während der doppelblinden Behandlungsphase mit Ausnahme von

• einem Placebo-Patienten mit während der Therapie aufgetretenem hohem systolischem Blutdruck bei Besuch 4 (150 mmHg) und

• einem Galcanezumab-Patienten mit während der Therapie aufgetretenem hohem diastolischen Blutdruck bei Besuch 6 (92 mmHg). Bei diesem Patienten wurde bereits beim Screening-Besuch eine vorhandene Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck von 91 mmHg festgestellt.⁹

Während der offenen Behandlungsphase gab es 3 ältere Patienten, die zuvor bei während der Therapie aufgetretenem hohem diastolischem Blutdruck randomisiert Placebo erhielten.⁹ 

Es gab keine während der Therapie aufgetretenen auffälligen Veränderungen der qualitativen oder quantitativen EKG-Parameter bei älteren Patienten mit Ausnahme von

• qualitativen Veränderungen bei einem Placebo-Patienten in der doppelblinden Phase und

• einem zuvor mit Galcanezumab behandelter Patienten in der offenen Phase mit Sinusbradykardie bei Besuch 9, der beim Screening eine Sinusbradykardie hatte.⁹

Kardiovaskuläre TEAE und SAE

Die Auswertung von CV-TEAE ergab keine klinisch wichtigen Unterschiede im Vergleich zum Placebo (Tabelle 1).¹⁰ Ein geringer Anteil der mit Galcanezumab behandelten Patienten und der mit Placebo behandelten Patienten berichtete über CV-TEAE in allen 9 SMQs, wobei die höchste Häufigkeit in der Hypertonie-SMQ gemeldet wurde. In den SMQ wurden basierend auf den eng gefassten bevorzugten Begriffen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Galcanezumab-Dosisgruppen und dem Placebo beobachtet.

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Galcanezumab und Placebo in der Häufigkeit von CV-SAE oder Abbrüchen aufgrund von CV-TEAE.^5,9,10

Tabelle 1. Migräne-Prophylaxe: CV-TEAE – Phase 3, placebokontrolliertes Analyseset^9,10

SMQab	PBO N = 1451	GMB 120 mg N = 705	GMB 240 mg N = 730	GMB gepoolt N = 1435
Herzrhythmusstörungen, n (%)	6 (0,41)	2 (0,28)	3 (0,41)	5 (0,35)
OR vs PBOc	---	0,68	1,00	0,84
Herzinsuffizienz, n (%)	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR vs PBOc	---	0,00	0,00	0,00
Kardiomyopathie, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR vs PBOc	---	---	---	---
ZNS-Gefäßerkrankungen, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	1 (0,14)	1 (0,07)
OR vs PBOc	---	---	---	---
Embolische und thrombotische Ereignisse, n (%)	4 (0,28)	0 (0,00)	4 (0,55)	4 (0,28)
OR vs PBOc	---	0,00	1,99	1,01
Hypertonie, n (%)	18 (1,24)	9 (1,28)	7 (0,96)	16 (1,11)
OR vs PBOc	---	1,03	0,77	0,90
Ischämische Herzkrankheit, n (%)	1 (0,07)	1 (0,14)	1 (0,14)	2 (0,14)
OR vs PBOc	---	2,05	1,99	2,02
Pulmonale Hypertonie, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR vs PBOc	---	---	---	---
Torsades de pointes/QT-Verlängerung, n (%)	2 (0,14)	1 (0,14)	1 (0,14)	2 (0,14)
OR vs PBOc	---	1,03	0,99	1,01

Abkürzungen: ZNS = central nervous system (Zentralnervensystem); CV = kardiovaskulär; GMB = Galcanezumab; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung); N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten innerhalb jeder spezifischen Kategorie; PBO = Placebo; SMQ = Standardized MedDRA Query (Standardisierte MedDRA-Abfrage); TEAE = treatment-emergent adverse event (behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis).

^a Die einzelnen bevorzugten Begriffe für die SMQ repräsentieren nur die eng gefassten Begriffe.

^b MedDRA Version 19.1.

^c Mantel-Haenszel-Wahrscheinlichkeitsverhältnis geschichtet nach Studie und 95 % CI (CI berechnet, wenn ≥ 4 Ereignisse im Zähler und ≥ 1 Ereignis im Nenner).

Änderungen bei der Verwendung von CV-Begleitmedikationen

Die gleichzeitige Einnahme von CV-Medikationen zu Studienbeginn war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Zu Studienbeginn nahmen ungefähr

• 6,7 % bis 8,8 % der Patienten blutdrucksenkende Mittel

• 2,0 % bis 2,5 % Antithrombotika

• 0,8 % bis 1,3 % Antiarrhythmika und

• 0,1 % bis 0,3 % Antianginale ein.¹⁰

Während der doppelblinden Behandlungsphase waren Dosiserhöhungen bzw. der Neubeginn der CV-Medikationen in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Diese Ergebnisse liefern zusätzliche Nachweise dafür, dass Galcanezumab keinen negativen Einfluss auf die CV-Funktion hatte.^9,10

Expositionsbereinigte Inzidenzraten für CV-TEAE

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Galcanezumab-Dosisgruppe und dem Placebo in den EAIR für die 9 SMQ und den damit verbundenen bevorzugten Begriffen im placebokontrollierten Analyseset der Phase 3.⁹ 

In den Langzeitanalysesätzen von bis zu 12 Monaten gab es keine Anstiege bei der EAIR mit längerer Behandlungsdauer bei

• während der Therapie auftretendem, hohem systolischen oder diastolischen Blutdruck⁵ und

• CV-TEAE.⁹

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Bis zum 27. September 2019 wurden CV- und zerebrovaskuläre Ereignisse in der Lilly-Datenbank für spontane AE „selten” bzw. „sehr selten” gemeldet. „Selten gemeldet“ ist definiert als ein AE, das mit einer geschätzten Rate von ≥ 0,01 % und < 0,1 % gemäß den Informationen des Meldesystems gemeldet wurde. „Sehr selten gemeldet“ ist definiert als ein AE, das mit einer geschätzten Rate von ≥ 0,01 % gemäß den Informationen des Meldesystems gemeldet wurde.⁹

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht notwendigerweise die Rate des Auftretens eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AE können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.¹¹

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

• fehlender Kontrolle der Population

• fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

• fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.¹¹

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurology. 2020;20(1):25. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7. Published correction appears in BMC Neurology. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

6. Stauffer VL, Wang S, Bangs M, et al. Phase 3 safety data from studies comparing galcanezumab and placebo in patients with episodic and chronic migraine. Poster presented at: European Academy of Neurology (EAN) – 4^th Congress; June 16-19, 2018; Lisbon, Portugal.

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Mulleners WM, Kim B, Láinez MJA, et al. A phase 3, placebo-controlled study of galcanezumab in patients with treatment-resistant migraine: results from the 3-month, double-blind treatment phase of the CONQUER study. Poster presented at: 24th World Congress of Neurology (WCN); October 27-31, 2019; Dubai, United Arab Emirates.

9. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

10. Oakes TM, Kovacs R, Rosen N, et al. Evaluation of cardiovascular outcomes in adult patients with episodic or chronic migraine treated with galcanezumab: data from three phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. Headache. 2020;60(1):110-123. http://dx.doi.org/10.1111/head.13684

11. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glossar

CV = kardiovaskulär

EAIR = exposure-adjusted incidence rate (expositionsbereinigte Inzidenzrate)

EKG = Elektrokardiogramm

QTcF = Fridericias korrigiertes QT-Intervall

SAE = serious adverse event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)

SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage

TEAE = treatment-emergent adverse event (während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis)