Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Wie häufig tritt mit Retsevmo® (Selpercatinib) Überempfindlichkeit auf?

Überempfindlichkeitsereignisse der Grade 1–3 wurden bei 5,9 % der Patienten in der LIBRETTO-001-Studie berichtet. Es wurden keine lebensbedrohlichen, schwächenden oder tödlichen Ereignisse gemeldet.

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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Es wurde über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Selpercatinib-Patienten berichtet, wobei die Mehrheit der Fälle bei nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)-Patienten mit einer vorangegangenen Anti-programmierter Tod-1 (PD)-1/programmierter Todesligand 1(PD-L1)-Immuntherapie beobachtet wurde.1

Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit beinhalteten

  • Fieber
  • Hautausschlag und
  • Gelenk- oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Aminotransferasen.1

Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Selpercatinib-Gabe unterbrochen werden. Die Steroid-Behandlung sollte begonnen und weitergeführt werden, bis der Patient die Zieldosis erreicht hat, und dann ausgeschlichen werden.1

Basierend auf der Schwere der Überempfindlichkeitsreaktion kann eine Dosisanpassung von Selpercatinib erforderlich sein.1

Selpercatinib soll bei wiederkehrenden Überempfindlichkeitsreaktionen dauerhaft abgesetzt werden.1

Dosisanpassungen

Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen. Die Selpercatinib-Dosisanpassungen sind in Dosisanpassungen für Überempfindlichkeitsreaktionen aller Grade und Empfohlene Dosisanpassungen für Selpercatinib bei Nebenwirkungen auf Basis des Körpergewichts zusammengefasst.

Dosisanpassungen für Überempfindlichkeitsreaktionen aller Grade1

Alle Grade

  • Behandlung unterbrechen und Beginn einer Corticosteroid-Gabe von 1 mg/kg bis zum Rückgang der Toxizität. Neustart der Selpercatinib-Gabe mit 40 mg zweimal täglich unter Weiterführung der begleitenden Steroid-Behandlung. Abbruch der Selpercatinib-Einnahme bei wiederkehrenden Überempfindlichkeitsreaktionen.
  • Wenn Selpercatinib nach mindestens 7 Tagen ohne wiederkehrende Überempfindlichkeitsreaktionen vertragen wird, wird die Selpercatinib Dosis jede Woche schrittweise um 1 Dosis-Level erhöht, bis die Dosis erreicht ist, die vor Auftreten der Überempfindlichkeitsreaktionen eingenommen wurde. Ausschleichen der Steroid-Dosis, nachdem die Selpercatinib Ziel-Dosis für mindestens 7 Tage vertragen wurde.
Empfohlene Dosisanpassungen für Selpercatinib bei Nebenwirkungen auf Basis des Körpergewichts1

Dosisreduktion

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg

Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr

Erstens

80 mg oral zweimal täglich

120 mg oral zweimal täglich

Zweitens

40 mg oral zweimal täglich

80 mg oral zweimal täglich

Drittens

40 mg oral einmal täglich

Nicht zutreffend

Die Behandlung des Rezidivs von Überempfindlichkeitsreaktionen basierend auf dem Schweregrad wird beschrieben in Behandlung des Rezidivs von Überempfindlichkeitsreaktionen.

Behandlung des Rezidivs von Überempfindlichkeitsreaktionen2

Schweregrad

Dosisanpassung

Schwer

Unterbrechung von Selpercatinib und Wiederholung der Behandlung wie in der Tabelle Dosisanpassung für Arzneimittelüberempfindlichkeit oben beschrieben. Die Zieldosis sollte auf eine Dosisstufe eingestellt werden, die unter der Dosis liegt, die bei dem Rezidiv eingenommen wurde.

  • Wenn bei der anfänglichen Reexpositionsdosis ein klinisch signifikantes Rezidiv der Arzneimittelüberempfindlichkeit auftritt, sollte Selpercatinib abgesetzt werden.
  • Wenn Selpercatinib bei der Reexpositionsdosis nach mindestens 7 Tagen ohne klinisch signifikantes Rezidiv vertragen wird, kann die Selpercatinib Dosis schrittweise erhöht werden.
  • Ausschleichen der Steroid-Dosis, nachdem die Selpercatinib Ziel-Dosis für mindestens 7 Tage vertragen wurde.

Leicht (z. B. isolierter Hautausschlag, Muskelschmerzen oder leichtes Fieber)

Selpercatinib vorsichtig mit einer unterstützenden Therapie wie topischen Cremes oder Ibuprofen fortsetzen.

Auftreten von Überempfindlichkeit in LIBRETTO-001

Überempfindlichkeit in der Gesamtpopulation

Zum Stichtag Juni 2021 (N = 796) traten bei 47 Patienten (5,9 %) Überempfindlichkeiten jeden Grades auf, darunter 9 Ereignisse 1. Grades, 23 Ereignisse 2. Grades und 15 Ereignisse 3. Grades. Es wurden keine lebensbedrohlichen/schwächenden oder tödlichen Ereignisse gemeldet.3

Überempfindlichkeit/Arzneimittelüberempfindlichkeit wurde bei 16 Patienten als schwerwiegend und mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet (8 Patienten mit vorheriger Vorgeschichte von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) und 4 Patienten in der ICI-naiven Kohorte).4

Es gab 2 Ereignisse mit anaphylaktischen Reaktionen vom Grad 1 (n = 1) und Grad 3 (n = 1). Die Ereignisse wurden als nicht mit Selpercatinib verbunden angesehen.3

Überempfindlichkeit ist ein zusammengesetzter Begriff, der Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit umfasst. In LIBRETTO-001 wurde Arzneimittelüberempfindlichkeit definiert als „eine Konstellation von Symptomen und Befunden, gekennzeichnet durch einen makulopapulösen Ausschlag, dem häufig Fieber mit begleitenden Arthralgien oder Myalgien vorausgeht, gefolgt von mindestens einem oder mehreren der folgenden Anzeichen und Symptome: häufiger , Thrombozytopenie und/oder erhöhte Aspartat-Aminotransferase-/Alanin-Aminotransferase-Spiegel und seltener Blutdruckabfall, Tachykardie und/oder erhöhter Kreatininspiegel.4

Zeit bis zum Auftreten der Überempfindlichkeit

Im Rahmen einer Post-hoc-Sicherheitsanalyse des LIBRETTO-001-Datenstichtags vom 16. Dezember 2019 (N = 702) wurde die Zeit bis zum Auftreten ausgewählter behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse bewertet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Überempfindlichkeit betrug 1,7 Wochen mit einem Bereich von 0,9 bis 77 Wochen.5

In einem Datenschnitt vom Juni 2021 betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Überempfindlichkeit 1,9 Wochen mit einer Spanne von 0,7 bis 112,1 Wochen.3

Wirkmechanismus von Überempfindlichkeitsreaktionen

Der genaue Wirkmechanismus dieser Überempfindlichkeitsreaktionen auf Selpercatinib ist nicht bekannt, sie wurden aufgrund des Zeitpunkts des Einsetzens und der Konstellation der Symptome und Befunde als immunvermittelte Reaktionen angesehen.4

Obwohl die anfänglichen Überempfindlichkeitsereignisse ähnliche Merkmale wie eine immunvermittelte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion aufwiesen, wie z. B. eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), erfüllten sie die Definition nicht vollständig. Die während der Behandlung mit Selpercatinib aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten im Vergleich zu DRESS eine kürzere mediane Zeit bis zum Einsetzen und Abklingen sowie eine kürzere mediane Zeit bis zum Abklingen.4 

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass einige der klinischen und Labormanifestationen der Reaktion aus den ersten Fällen mit Zytokin-vermittelten Reaktionen übereinstimmten, die bei Patienten beobachtet wurden, die zielgerichtete Therapien nach ICI erhielten.4

Einfluss einer vorherigen immunonkologischen Therapie auf Überempfindlichkeitsreaktionen mit Selpercatinib

Eine Assoziation von Überempfindlichkeit mit einer vorangegangenen Immunonkologie (IO)-Therapie wurde zuvor bei Pneumonitis und Leberfunktionstest (LFT)-unerwünschte Ereignisse (UE), sowie bei epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)- und anaplastic lymphoma kinase  (ALK)-Inhibitoren bei EGFR-mutiertem bzw. ALK-Fusions-NSCLC beobachtet.6,7 Ein ähnliches Sicherheitsergebnis wurde auch bei einem weniger selektiven, experimentellen während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection, RET)-Inhibitor, RXDX-105, beobachtet.8

Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie andere Behandlungen, einschließlich ICI, erhalten hatten, wurden in die Studie eingeschlossen. Während Patienten, die mit einer ICI-Therapie vorbehandelt wurden, möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen mit Selpercatinib haben, wurde die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt und die meisten Patienten konnten die Therapie fortsetzen.4

In einer speziellen Sicherheitsclusteranalyse der gesamten Sicherheitsdaten mit Stand vom Dezember 2019 (n = 329) wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei 30 Patienten anhand definierter Kriterien identifiziert. Bei 24 Patienten kam es zu einer Selpercatinib-bedingten Überempfindlichkeitsreaktion, davon 22 in der NSCLC-Kohorte. Von den 22 Patienten hatten 17 in der  Vorgeschichte eine ICI-Therapie. Therapien die von der Gesamtgruppe der Patienten mit vorheriger ICI-Therapie (N = 152) erhalten wurden:

  • atezolizumab
  • avelumab
  • cemiplimab
  • durvalumab
  • nivolumab
  • pembrolizumab, and
  • spartalizumab.4

    Unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als oder gleich 20 % der Patienten auftraten, waren in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie vergleichbar mit der gesamten Sicherheitspopulation, mit Ausnahme von Thrombozytopenie jeden Grades, die häufiger in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie auftrat (24 % gegenüber 17 %).4

    Zum Datenstichtag März 2020 hatten 24,7 % (184/746) der mit Selpercatinib behandelten Patienten zuvor eine Immuntherapie mit Antiprogrammierter Tod-1 (PD-1)/Programmierter Todesligand 1 (PD-L1) erhalten. Überempfindlichkeit trat bei insgesamt 5,2 % (39/746) der Patienten auf, die Selpercatinib erhielten, einschließlich einer Überempfindlichkeit 3. Grades bei 1,7 % (13/746) der Patienten.1

    Von den 39 Patienten mit Überempfindlichkeit hatten 64,1 % (25/39) NSCLC und hatten zuvor eine Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten.1

    Patienten in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie zeigten tendenziell mehr Überempfindlichkeitsreaktionen im Vergleich zu Patienten ohne vorherige Therapie, Patienten der gesamten Sicherheitspopulation und der NSCLC-Kohorte (Überempfindlichkeitsreaktionen nach Behandlungsvorgeschichte im Vergleich zur LIBRETTO-001-Gesamtsicherheitspopulation und NSCLC-Kohorte).3,4


    Überempfindlichkeitsreaktionen nach Behandlungsvorgeschichte im Vergleich zur LIBRETTO-001-Gesamtsicherheitspopulation und NSCLC-Kohorte3,4

    TEAE der Überempfindlichkeit
    n (%)ab

    Vorherige ICI-Therapie

    Keine vorherige ICI-Therapie

    Gesamte Sicherheitspopulation 3c
    (n=796)

    NSCLC
    Kohorte3c
    (n=356)

    Sicherheitspopulation 3c
    (n=184)

    NSCLC
    Kohorte4d
    (n=152)

    Sicherheitspopulation 3c
    (n=562)

    NSCLC
    Kohorte4d
    (n=177)

    Schwereefg

    Alle Grade

    25 (14)

    17 (11)

    14 (3)

    5 (3)

    47 (6)

    34 (10)

    Grad 1

    2 (1)

    1 (1)

    5 (1)

    0

    9 (1)

    4 (1)

    Grad 2

    16 (9)

    11 (7)

    3 (1)

    1 (1)

    23 (3)

    18 (5)

    Grad 3

    7(4)

    5 (3)

    6 (1)

    4 (2)

    15 (2)

    12 (3)

    Schwerwiegendes  

    10 (5)

    8 (5)

    4 (1)

    4 (2)

    16 (2)

    14 (4)

    Im Zusammenhang mit Selpercatinib 

    Alle Grade

    23 (13)

    17 (11)

    8 (1)

    5 (3)

    35 (4)

    30 (9)

    Schwerwiegendes 

    10 (5)

    8 (5)

    4 (1)

    4 (2)

    16 (2)

    14 (4)

    Dosisanpassung h

    Abbruch

    4 (2)

    4 (3)

    2 (<1)

    2 (1)

    32 (4)

    27 (8)

    Reduktion

    20 (11)

    14 (9)

    6 (1)

    4 (2)

    31 (4)

    27 (8)

    Unterbrechung

    2 (1)

    2 (1)

    1 (<1)

    1 (1)

    3 (<1)

    2 (1)

    Zeit bis zum ersten Auftreten 

    Median (Bereich), Wochen

    2 (1-16)

    2 (1-3)

    9 (1-77)

    1 (1-5)

    2 (1-112)

    2 (1-22)

    Ergebnis der letzten Episode 

    Genesen/abgeklungen

    23 (13)

    16 (11)

     11 (2)

    4 (2)

    40 (5)

    31 (9)

    Nicht genesen/nicht abgeklungen

    2 (1)

    0

    3 (1)

    1 (1)

    7 (1)

    3 (1)

    Abkürzungen: ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event). 

    aDiese Analyse basiert auf den konsolidierten bevorzugten MedDRA-Begriffen „Überempfindlichkeit“ und „Arzneimittelüberempfindlichkeit“.

    bPatienten mit mehreren Schweregradbewertungen für ein oder mehrere Überempfindlichkeitsereignisse wurden einmal unter dem maximalen Schweregrad gezählt.

    cDatenstichtag Juni 2021.

    dDatenstichtag Dezember 2019.

    eErgebnisse werden unabhängig von der gemeldeten Kausalität dargestellt, sofern nicht anders angegeben.

    fGemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (v4.03)(Common Terminology Criteria for Adverse Events (v4.03)).

    gEin Ereignis vom Grad 1 oder 2, das vom Prüfarzt als medizinisch bedeutsam erachtet wurde, wurde als schwerwiegendes Ereignis gemeldet.

    hFür jedes Überempfindlichkeitsereignis, das zu einer Dosisanpassung führte, wurde ein Patient einmal unter der wichtigsten ergriffenen Maßnahme (Abbruch, Verringerung bzw. Unterbrechung) gezählt, wenn mehr als eine Maßnahme auftrat. Ein Patient, bei dem mehrere Ereignisse aufgetreten sind, konnte unter mehr als einer Maßnahme gezählt werden.

    Ansprechen des Tumors nach Behandlungsgeschichte 

    Das Tumoransprechen wurde anhand der Vorgeschichte der ICI-Behandlung bei Patienten der primären Analysegruppe (N = 105) bewertet, die zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten hatten oder behandlungsnaiv waren. Unabhängig von der vorherigen ICI-Behandlung sprachen Patienten, die mit einer platinbasierten Therapie vorbehandelt wurden, ähnlich auf Selpercatinib an (Ansprechen nach Platin-basierter Therapie mit oder ohne ICI im Vergleich zu behandlungsnaiven Patienten ).2

    Ansprechen nach Platin-basierter Therapie mit oder ohne ICI im Vergleich zu behandlungsnaiven Patienten 4

    Ansprechen 

    Vorbehandelt mit  Platin-basierter Chemotherapie

    Behandlungsnaiv (n=39)

    Vorherige ICI (n=58)

    Keine  vorherige ICI (n=47)

    ORR gemäß IRC, % (95 % CI)

    66 (51.9–77.5)

    62 (46.4–75.5)

    85 (69.5–94.1)

    DOR, median (95 % CI), Monate

    NE (12.0–NE)

    17.5 (10.3–NE)

    NE (12.0–NE)

    Dauer der  Nachbeobachtung, median, Mo.

    11.9

    12.7

    7.4

    Abkürzungen: DOR = Ansprechdauer (duration of response); ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor; IRC = verblindeter unabhängiger Überprüfungsausschuss (blinded independent review committee); Mo. = Monat; NE = nicht evaluierbar; ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate).

    Von den 22 Patienten mit NSCLC, bei denen eine Selpercatinib-bezogene Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel auftrat, waren 11 bis zum Datenstichtag von einem unabhängigen Prüfungsausschuss mit RECIST 1.1 evaluiert worden. Von diesen Patienten,

    • 5 Patienten mit vorheriger ICI-Behandlung zeigten ein bestätigtes partielles Ansprechen
    • 4 Patienten hatten eine stabile Krankheit, und
    • 2 Patienten hatten eine fortschreitende Erkrankung.4

    Zum Zeitpunkt des Datenschnitts erhielten 5 Patienten mit bestätigtem partiellem Ansprechen noch eine Behandlung mit Selpercatinib in reduzierten Dosen von 40 mg zweimal täglich (n=2), 80 mg zweimal täglich (n=1), 120 mg zweimal täglich (n=2 ).4

    Übersicht über die klinische Studie LIBRETTO-001

    LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie mit oraler Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutiertem medulläres Karzinom der Schilddrüse (MTC) und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.9-11

    Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie andere Behandlungen, einschließlich ICI, erhalten hatten, wurden in die Studie aufgenommen.11 Während Patienten, die mit einer ICI-Therapie vorbehandelt wurden, möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen mit Selpercatinib haben, wurde die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt und die meisten Patienten konnten die Therapie fortsetzen.2

    Patienten, bei denen eine Arzneimittelüberempfindlichkeit gegenüber Selpercatinib auftrat, sprachen trotz Behandlung und Dosisreduktion ebenfalls auf die Behandlung an. In einigen dieser Fälle wurde die Behandlung mit Dosen fortgesetzt, die unter der empfohlenen Dosis von 160 mg zweimal täglich lagen. 2

    Referenzen

    1Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

    2McCoach C, Tan DSW, Besse B, et al. Hypersensitivity reactions (HR) to selpercatinib in RET fusion+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) following immune checkpoint inhibition (CPI). Poster presented at: Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual); September 19-21, 2020. Accessed September 17, 2020. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/hypersensitivity-reactions-hr-to-selpercatinib-in-ret-fusion-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-patients-pts-following-immune-checkpoint-inhib

    3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

    4McCoach CE, Rolfo C, Drilon A, et al. Hypersensitivity reactions to selpercatinib treatment with or without prior immune checkpoint inhibitor therapy in patients with non-small-cell lung cancer in LIBRETTO-001. JTO 2022. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.02.004

    5Bauer TM, Besse B, Loong HHF, et al. Safety of selpercatinib for RET-altered advanced solid tumors: a post hoc analysis of LIBRETTO-001. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR/Virtual); April 10-15, 2021. Accessed April 22, 2021. https://assets.ctfassets.net/mpejy6umgthp/2UXgfmZkQecRWJdCbhCpzm/1c617b0391d07ba4a9c37106d8622b75/AACR2021_DV816_Bauer_JZJA.pdf

    6Lin JJ, Chen E, Yeap BY, et al. Increased hepatotoxicity associated with sequential immune checkpoint inhibitor and crizotinib therapy in patients with non–small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(1):135-140. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.09.001

    7Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4526

    8Drilon A, Fu S, Patel MR, et al. A phase I/Ib trial of the VEGFR-sparing multikinase RET inhibitor RXDX-105. Cancer Discov. 2019;9(3):384-395. https://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0839

    9A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001) (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated March 10, 2022. Accessed March 17, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

    10Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

    11Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

    Datum der letzten Prüfung: 01. Juni 2022


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