Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Wie häufig tritt mit Retsevmo® (Selpercatinib) Überempfindlichkeit auf?

In der LIBRETTO-001-Studie wurde über Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeitsreaktionen der Grade 1 bis 3 berichtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Es wurde über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Selpercatinib-Patienten berichtet, wobei die Mehrheit der Fälle bei NSCLC-Patienten mit einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie beobachtet wurde.1

Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit beinhalteten

  • Fieber

  • Hautausschlag und

  • Gelenk- oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Aminotransferasen.1

Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Selpercatinib-Gabe unterbrochen werden. Die Steroid-Behandlung sollte begonnen und weitergeführt werden, bis der Patient die Zieldosis erreicht hat, und dann ausgeschlichen werden.1

Basierend auf der Schwere der Überempfindlichkeitsreaktion kann eine Dosisanpassung von Selpercatinib erforderlich sein.1

Selpercatinib soll bei wiederkehrenden Überempfindlichkeitsreaktionen dauerhaft abgesetzt werden.1

Dosisanpassungen

Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen. Die Selpercatinib-Dosisanpassungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 1. Dosisanpassungen für Überempfindlichkeitsreaktionen aller Grade1

Alle Grade

  • Behandlung unterbrechen und Beginn einer Corticosteroid-Gabe von 1 mg/kg bis zum Rückgang der Toxizität. Neustart der Selpercatinib-Gabe mit 40 mg zweimal täglich unter Weiterführung der begleitenden Steroid-Behandlung. Abbruch der Selpercatinib-Einnahme bei wiederkehrenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

  • Wenn Selpercatinib nach mindestens 7 Tagen ohne wiederkehrende Überempfindlichkeitsreaktionen vertragen wird, wird die Selpercatinib Dosis jede Woche schrittweise um 1 Dosis-Level erhöht, bis die Dosis erreicht ist, die vor Auftreten der Überempfindlichkeitsreaktionen eingenommen wurde. Ausschleichen der Steroid-Dosis, nachdem die Selpercatinib Ziel-Dosis für mindestens 7 Tage vertragen wurde.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für Selpercatinib bei Nebenwirkungen auf Basis des Körpergewichts1

Dosisreduktion

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg

Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr

Erstens

80 mg oral zweimal täglich

120 mg oral zweimal täglich

Zweitens

40 mg oral zweimal täglich

80 mg oral zweimal täglich

Drittens

40 mg oral einmal täglich

Nicht zutreffend

Die Behandlung des Rezidivs von Überempfindlichkeitsreaktionen basierend auf dem Schweregrad wird beschrieben in Tabelle 3.

Tabelle 3. Behandlung des Rezidivs von Überempfindlichkeitsreaktionen2

Schweregrad

Dosisanpassung

Schwer

Unterbrechung von Selpercatinib und Wiederholung der Behandlung wie in der Tabelle Dosisanpassung für Arzneimittelüberempfindlichkeit oben beschrieben. Die Zieldosis sollte auf eine Dosisstufe eingestellt werden, die unter der Dosis liegt, die bei dem Rezidiv eingenommen wurde.

  • Wenn bei der anfänglichen Reexpositionsdosis ein klinisch signifikantes Rezidiv der Arzneimittelüberempfindlichkeit auftritt, sollte Selpercatinib abgesetzt werden.

  • Wenn Selpercatinib bei der Reexpositionsdosis nach mindestens 7 Tagen ohne klinisch signifikantes Rezidiv vertragen wird, kann die Selpercatinib Dosis schrittweise erhöht werden.

  • Ausschleichen der Steroid-Dosis, nachdem die Selpercatinib Ziel-Dosis für mindestens 7 Tage vertragen wurde.

Leicht (z. B. isolierter Hautausschlag, Muskelschmerzen oder leichtes Fieber)

Selpercatinib vorsichtig mit einer unterstützenden Therapie wie topischen Cremes oder Ibuprofen fortsetzen.

Übersicht über die klinische Studie LIBRETTO-001

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie mit oraler Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutiertem MTC und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.3-5

Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie andere Behandlungen, einschließlich ICI, erhalten hatten, wurden in die Studie aufgenommen.5 Während Patienten, die mit einer ICI-Therapie vorbehandelt wurden, möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen mit Selpercatinib haben, wurde die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt und die meisten Patienten konnten die Therapie fortsetzen.2

Patienten, bei denen eine Arzneimittelüberempfindlichkeit gegenüber Selpercatinib auftrat, sprachen trotz Behandlung und Dosisreduktion ebenfalls auf die Behandlung an. In einigen dieser Fälle wurde die Behandlung mit Dosen fortgesetzt, die unter der empfohlenen Dosis von 160 mg zweimal täglich lagen. 2

Erfahrung in klinischen Studien

Überempfindlichkeit/Arzneimittelüberempfindlichkeit traten bei 5,2 % der Patienten auf, die Selpercatinib erhielten, einschließlich eines Ereignisses 3. Grades bei 1,7 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Wochen (Spanne: 0,9 Wochen bis 77 Wochen).1

Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit beinhalteten Fieber, Hautausschlag und Gelenk- oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder Transaminitis.1 Weniger häufige Reaktionen sind verminderter Blutdruck, Tachykardie und/oder Kreatininanstieg.2

Es gab keine Überempfindlichkeits-/Arzneimittelüberempfindlichkeitsereignisse 4. oder 5. Grades. Tabelle 4 enthält das Auftreten von arzneimittelbedingten Überempfindlichkeitsereignissen nach Schweregrad in der Gesamtpopulation.

Tabelle 4. Mit Selpercatinib zusammenhängende Überempfindlichkeits-TEAE in der LIBRETTO-001-Population nach Schweregrad6

Bevorzugter Begriff, n (%)ab

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Insgesamt

Arzneimittelüberempfindlichkeit

0

10 (1)

9 (1)

19 (3)

Überempfindlichkeit

3 (< 1)

7 (1)

3 (< 1)

13 (2)

Abkürzungen: TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

a Schweregrad gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events.

b Datenstichtag im März 2020.

Überempfindlichkeit/Arzneimittelüberempfindlichkeit wurde bei 14 Patienten als schwerwiegend und mit Selpercatinib verbunden angesehen.6

Es gab 2 Ereignisse mit anaphylaktischen Reaktionen vom Grad 1 (n = 1) und Grad 3 (n = 1). Die Ereignisse wurden als nicht mit Selpercatinib verbunden angesehen.6

Geschichte der Immunonkologie

Eine Assoziation von Überempfindlichkeit mit einer vorangegangenen IO-Therapie wurde zuvor bei Pneumonitis und LFT-AE sowie bei EGFR- und ALK-Inhibitoren bei EGFR-mutiertem bzw. ALK-Fusions-NSCLC beobachtet.7,8 Ein ähnliches Sicherheitsergebnis wurde auch bei einem weniger selektiven, experimentellen RET-Inhibitor, RXDX-105, beobachtet.9

In einer speziellen Sicherheitsclusteranalyse der gesamten Sicherheitsdaten mit Stand vom Dezember 2019 (n = 329) wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei 30 Patienten anhand definierter Kriterien identifiziert. Bei 24 Patienten, von denen 22 in der NSCLC-Kohorte waren, trat eine mit Selpercatinib zusammenhängende Überempfindlichkeitsreaktion auf. Von diesen Patienten hatten 17 eine Vorgeschichte einer früheren IO-Therapie, einschließlich

  • Pembrolizumab

  • Nivolumab

  • Bevacizumab und

  • Bevacizumab/Nivolumab-Kombination.2,6

Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 25 % der Patienten auftraten, waren in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie im Vergleich zur gesamten Sicherheitspopulation vergleichbar, mit Ausnahme einer Thrombozytopenie aller Grade, die in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie häufiger auftrat (24 % vs 17 %).2

Zum Datenstichtag im März 2020 hatten 24,7 % (184/746) der mit Selpercatinib behandelten Patienten eine vorangegangene Anti-PD-1-/PD-L1-Immuntherapie erhalten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei insgesamt 5,2 % (39/746) der Patienten auf, die Selpercatinib erhielten, wobei 1,7 % (13/746) der Patienten einen Schweregrad 3 entwickelten.1

Von den 39 Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktion hatten 64,1 % (25/39) ein NSCLC mit einer vorangegangenen Anti-PD-1-/PD-L1-Immuntherapie.1

Ein Schweregrad 3 trat bei 3,8 % (7/184) der Patienten auf, die zuvor eine Anti-PD-1-/PD-L1-Immuntherapie erhalten hatten.1

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Wochen (Spanne: 0,9 Wochen bis 77 Wochen): bei Patienten mit einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie lag dieser Wert bei 1,7 Wochen und bei 8,9 Wochen bei Patienten, die Immuntherapie-naiv waren.1

Das Ansprechen des Tumors wurde anhand der Vorgeschichte der ICI-Behandlung bei PAS-Patienten (n = 105) bewertet, die zuvor eine Platin-basierte Therapie erhalten hatten oder nicht behandelt wurden. Unabhängig von der vorherigen ICI-Behandlung zeigten Patienten, die mit einer Platin-basierten Therapie vorbehandelt wurden, ähnliche Ansprechen auf Selpercatinib (Tabelle 5).2

Tabelle 5. Überempfindlichkeitsreaktionen nach Behandlungsverlauf im Vergleich zur gesamten Sicherheitspopulation in LIBRETTO-0016 

TEAE Überempfindlichkeit, n (%)ab

Vorherige ICI-Therapie
(n = 184)

Keine vorherige ICI-Therapie
(n = 562)

Gesamte Sicherheitspopulation
(n = 746)

Alle Grade

25 (14)

14 (3)

39 (5)

Grad 1

2 (1)

5 (1)

7 (1)

Grad 2

16 (9)

3 (1)

19 (3)

Grad 3

7 (4)

6 (1)

13 (2)

Schwerwiegendes TEAE

10 (5)

4 (1)

14 (2)

Im Zusammenhang mit Selpercatinib

Alle Grade

23 (13)

8 (1)

31 (4)

Schwerwiegendes TEAE

10 (5)

4 (1)

14 (2)

Dosisanpassung

Unterbrechung

4 (2)

2 (< 1)

6 (1)

Reduktion

20 (11)

6 (1)

26 (4)

Abbruch

2 (1)

1 (< 1)

3 (< 1)

Zeit bis zum ersten Auftreten

Median (Bereich), Wochen

2 (1–16)

9 (1–77)

2 (1–77)

Ergebnis der letzten Episode

Genesen/abgeklungen

23 (13)

 11 (2)

34 (5)

Nicht genesen/nicht abgeklungen

2 (1)

3 (1)

5 (1)

Abkürzungen: ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event).

a Datenstichtag im März 2020. Überempfindlichkeitsreaktionen werden unabhängig von der Kausalität dargestellt, sofern nicht anders angegeben.

b Diese Analyse basiert auf den konsolidierten,  von MedDRA bevorzugten Begriffen „Überempfindlichkeit“ und „Arzneimittelüberempfindlichkeit“.

Wie in Tabelle 6 beschrieben, zeigten Patienten in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorherige Therapie und der gesamten Sicherheitspopulation tendenziell mehr Überempfindlichkeitsreaktionen.6

Tabelle 6. Ansprechen nach Platin-basierter Therapie mit oder ohne ICI im Vergleich zu behandlungsnaiven Patienten2

Ansprechen

Vorbehandelt mit  Platin-basierter Chemotherapie

Behandlungsnaiv
(n = 39)

Vorherige ICI
(n = 58)

Keine  vorherige ICI
(n = 47)

ORR gemäß IRC, % (95 % CI)

66 (51,9–77,5)

62 (46,4–75,5)

85 (69,5–94,1)

DOR, median (95 % CI), Monate

NE (12,0–NE)

17,5 (10,3–NE)

NE (12,0–NE)

Dauer der  Nachbeobachtung, median, Mo.

11,9

12,7

7,4

Abkürzungen: DOR = Ansprechdauer (duration of response); ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor; IRC = verblindeter unabhängiger Überprüfungsausschuss (blinded independent review committee); Mo. = Monat; NE = nicht evaluierbar; ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate).

Referenzen

1. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. McCoach C, Daniel S. W. Tan DSW, Besse B, et al. Hypersensitivity reactions to selpercatinib in patients with RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual); September 19-21, 2020. Accessed September 17, 2020. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/hypersensitivity-reactions-hr-to-selpercatinib-in-ret-fusion-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-patients-pts-following-immune-checkpoint-inhib

3. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 25, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

4. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

5. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Lin JJ, Chen E, Yeap BY, et al. Increased hepatotoxicity associated with sequential immune checkpoint inhibitor and crizotinib therapy in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(1):135-140. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.09.001

8. Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4526

9. Drilon A, Fu S, Patel MR, et al. A phase I/Ib trial of the VEGFR-sparing multikinase RET inhibitor RXDX-105. Cancer Discov. 2019;9(3):384-395. https://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0839

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

ALK = anaplastic lymphoma kinase (anaplastische Lymphom-Kinase)

EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor)

ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor

IO = Immunonkologie

LFT = Leberfunktionstest

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer)

PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set)

PD-1 = programmierter Tod-1 (programmed death-1)

PD-L1 = programmierter Todesligand 1 (programmed death-ligand 1)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

Datum der letzten Prüfung: January 14, 2021


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