Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Was ist der Wirkmechanismus von Olumiant® (Baricitinib) auf atopische Dermatitis?

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler JAK-Inhibitor, insbesondere JAK1 und JAK2, diese gehören zu den Protein-Tyrosinkinasen.

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Aus der Olumiant Fachinformation zum Wirkmechanismus

Baricitinib (BARI) ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase (TYK) 2 und JAK3 mit IC50-Werten (IC50) von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.1

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.1

Die Rolle von Zytokinen und JAKs bei atopischer Dermatitis

Atopische Dermatitis (AD) ist eine immunvermittelte Erkrankung. Sie ist durch akut wiederholt auftretende Schübe auf Grundlage eines im Hintergrund bestehenden chronischen Defekts der epidermalen Barrierefunktion in Kombination mit einer abweichenden Immunreaktion der Haut gekennzeichnet.2

Das inflammatorische Ansprechen bei atopischer Dermatitis ist gekennzeichnet durch die Aktivierung von

  • T-Helfer (Th) 2 Zellen
  • Th22 Zellen
  • Keratinozyten und
  • Langerhanszellen.3,4

Atopische Dermatitis ist mit erhöhten Werten verschiedener Zytokine assoziiert, einschließlich Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 und thymisches stromales Lymphopoietin.3,4 Bei Aktivierung und Differenzierung von Th2 benötigen Zytokine wie IL-4 und IL-5 Mitglieder der JAK-Familie aus der Gruppe der Protein-Tyrosinkinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) für die transmembranäre Signaltransduktion über die Zellmembranen hinweg. 5-8

Innerhalb der Zelle erleichtern JAKs den Transfer einer Phosphatgruppe von Adenosintriphosphat (ATP) auf STATs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung.8 Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht ihnen 

  • die Bewegung zum Zellkern, die Bindung an Desoxyribonukleinsäure (DNA) und andere Gen-regulierende Proteine und
  • die Aktivierung der an der Entzündung beteiligte Gentranskription.6,8-10

Die Hemmung einer oder mehrerer JAKs moduliert die Aktivität der assoziierten JAK-abhängigen Zytokine.7,11

Bitte klicken Sie auf die folgenden Videolinks, um eine visuelle Darstellung des Krankheitsmechanismus und der Immunmechanismen zu erhalten, die einer Entzündung zugrunde liegen.

Wirkmechanismus von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie aus der Gruppe der Protein-Tyrosinkinasen, speziell JAK1 und JAK2, mit geringerer Selektivität für TYK2 und JAK3.7,11

Baricitinib moduliert den JAK-STAT Signalweg und dadurch die von Zytokinen vermittelten Signalwege, durch vorübergehende Belegung der ATP-Bindungsdomäne der JAK. Dies hemmt die Phosphorylierung der JAKs und die nachfolgende Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.8 

Die Hemmung der Januskinase durch BARI ist vorübergehend und reversibel.11 Baricitinib hemmt die Signalwege über den JAK-STAT Weg für einen Teil des Tages. Die maximale Hemmung tritt 1 bis 2 Stunden nach der Anwendung auf und geht innerhalb von 16 bis 24 Stunden auf die Ausgangswert zurück.7 

In Tests an isolierten Enzymen zeigt BARI

  • Selektivität für JAK1 mit einer IC50 von 5,9 nM und JAK2 mit einer IC50 von 5,7 nM,
  • eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 bei einer IC50 von etwa 560 nM und
  • eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einer IC50 von 53 nM.11

Bitte klicken Sie auf den folgenden Videolink für eine visuelle Darstellung des Wirkmechanismus von BARI bei AD.

Beschreibung

Baricitinib hat

Baricitinib Strukturformel12

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013;62(2):151-61. http://dx.doi.org/10.2332/allergolint.13-RAI-0564

3He R and Geha RS. Thymic stromal lymphopoietin. Ann N Y Acad Sci. 2010;1183:13-24. http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.05128.x

4Brunner PM, Guttman-Yassky E, and Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):S65-76. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.01.011

5Bao L, Zhang H, and Chan LS. The involvement of the JAK-STAT signaling pathway in chronic inflammatory skin disease atopic dermatitis. JAK-STAT. 2013;2(3):e24137. https://doi.org/10.4161/jkst.24137

6Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

7Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

8Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

9Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

10O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

11Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

12Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Datum der letzten Prüfung: 01. März 2021


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