Emgality® Galcanezumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Was ist der Wirkmechanismus von Emgality® (Galcanezumab) in der Migräne-Prophylaxe?

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet, ohne den CGRP-Rezeptor zu blockieren.

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Zusammenfassung

Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein potenter mikrovaskulärer Vasodilatator, der im gesamten Körper vorkommt und bei zahlreichen Schmerz- und Entzündungsprozessen eine wichtige Funktion hat.1

CGRP wird im gesamten trigeminal-vaskulären System gefunden, sowie in Hirnregionen, die hinsichtlich der Migräne-Pathogenese als wichtig angesehen werden.1

Erhöhte Blutkonzentrationen von CGRP wurden mit Migräneanfällen in Verbindung gebracht.2

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher Affinität (Dissoziationskonstante KD = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

Die Funktion von CGRP bei Migräne

CGRP ist

  • ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Peptid, das häufig im peripheren und zentralen Nervensystem gefunden wird und
  • als potenter mikrovaskulärer Vasodilatator angesehen wird1,3

Seine Potenz ist etwa

  • 10-fach höher als die der potentesten Prostaglandine und
  • 10 bis 100-fach höher als die von Acetylcholin und Neuropeptid Substanz P.1

Das Neuropeptid CGRP zeigt einen weiten Bereich physiologischer Wirkungen, hierzu gehören kardiovaskulär-regulierende Prozesse und weitere Prozesse, zum Beispiel (aber nicht nur) neurogene Entzündung, Schmerzen und Migräne. Die Migräne-Pathogenese, so wird vermutet, ist mit einer Aktivierung des trigeminal-vaskulären Systems verbunden. CGRP ist im trigeminal-vaskulären System verteilt und wird von trigeminalen Nervenganglien bei Aktivierung freigesetzt.1

Verschiedene experimentelle und klinische Ergebnisse weisen auf die Rolle von CGRP bei Migräne hin, hierzu gehören

  • ein Anstieg der CGRP-Konzentration in jugularen Venen während spontaner Migräne-Attacken
  • die intravenöse (IV) Infusion von rekombinant hergestelltem humanem CGRP kann bei Patienten mit Migräne eine Migräne-Attacke auslösen
  • erhöhte CGRP-Serumkonzentrationen wurden durch eine Triptan-Behandlung gehemmt und
  • CGRP-Rezeptor-Antagonisten aus der Gruppe der „small-molecules“ zeigten in doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien Wirksamkeit bei der Linderung von akutem Migräne-Kopfschmerz. 3-5

Das CGRP Neuropeptid kommt als α-CGRP und β-CGRP vor. Die α-CGRP Form ist primär mit sensorischen Neuronen assoziiert und es wird vermutet, dass sie eine wichtige Funktion bei der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz hat.1,6,7

Wirkmechanismus von Galcanezumab

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der

  • an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und
  • dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher

  • Affinität (Dissoziationskonstante (KD= 31 pM) und
  • Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

Bei Anwendung von Galcanezumab wird vorausgesetzt, dass

  • CGRP an Galcanezumab bindet und
  • sich die Menge an freiem CGRP, die zur Interaktion mit dem CGRP-Rezeptor verfügbar ist, reduziert.8 

Für Galcanezumab-gebundenes CGRP wird ein im Vergleich zu Galcanezumab verändertes Verteilungsverhalten erwartet, verbunden mit

  • einer niedrigeren Clearance im Vergleich zu freiem CGRP und
  • einem Anstieg der CGRP-Gesamtkonzentration bei Anwendung von Galcanezumab.8

In den placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe,9-11 stiegen die CGRP-Gesamtkonzentrationen nach Gabe von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne im Vergleich zu Placebo an. Dies weist darauf hin, dass der Antikörper

  • an CGRP gebunden und
  • die Clearance des Antikörper-gebundenen CGRP verlangsamt hat.8,12

Die Bindung von Galcanezumab an CGRP ist auf Basis der experimentell bestimmten Off-Rate für die Interaktion zwischen CGRP und Galcanezumab langsam reversibel. Jedoch wird jegliches freigesetzte CGRP aufgrund der raschen On-Rate für die Bindung sehr wahrscheinlich schnell an diesen oder einen anderen Antikörper gebunden.13

Als Makromolekül überwindet Galcanezumab die Blut-Hirn-Schranke vermutlich nicht merkbar. Daher wird vermutet, dass Galcanezumab in peripheren Strukturen wirkt, die an der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz beteiligt sind, einschließlich den trigeminalen Ganglien.7,14,15

Referenzen

1Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

2Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

3Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet. 2019; 394(10210):1765-1774. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32504-8

4Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings ELH, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13(9):885-892. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70128-0

5Monteith D, Collins EC, Vandermeulen C, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the CGRP binding monoclonal antibody LY2951742 (galcanezumab) in healthy volunteers. Front Pharmacol. 2017;8:740. http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2017.00740

6Conner AC, Hay DL, Howitt SG, et al. Interaction of calcitonin-gene-related peptide with its receptors. Biochem Soc Trans. 2002;30(4):451-455. http://dx.doi.org/10.1042/bst0300451

7Giamberardino MA, Affaitati G, Curto M, et al. Anti-CGRP monoclonal antibodies in migraine: current perspectives. Intern Emerg Med. 2016;11(8):1045-1057. http://dx.doi.org/10.1007/s11739-016-1489-4

8Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

10Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

11Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

12Kielbasa W. Assessment of pharmacokinetics, target engagement and immunogenicity in patients with migraine administered galcanezumab, and anti-CGRP antibody. Poster presented at: 60th Annual Meeting of the American Headache Society (AHS): June 28 - July 1, 2018; San Francisco, CA.

13Benschop RJ, Collins EC, Darling RJ, et al. Development of a novel antibody to calcitonin gene-related peptide for the treatment of osteoarthritis-related pain. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(4):578-585. http://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2014.01.009

14Nakano M, Uenaka K, Kielbasa W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LY2951742 (galcanezumab), a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Poster presented at: International Association for the Study of Pain (IASP)-World Congress on Pain Annual Meeting; September 26-30, 2016; Yokohama, Japan.

15Johnson KW, Morin SM, Wroblewski VJ, Johnson MP. Peripheral and central nervous system distribution of the CGRP neutralizing antibody [125I] galcanezumab in male rats. Cephalalgia. 2019;39(10):1241-1248. http://dx.doi.org/10.1177/0333102419844711

Datum der letzten Prüfung: 14. September 2021


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