Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein potenter mikrovaskulärer Vasodilatator, der im gesamten Körper vorkommt und bei zahlreichen Schmerz- und Entzündungsprozessen eine wichtige Funktion hat.1

CGRP wird im gesamten trigeminal-vaskulären System gefunden, sowie in Hirnregionen, die hinsichtlich der Migräne-Pathogenese als wichtig angesehen werden.1

Erhöhte Blutkonzentrationen von CGRP wurden mit Migräneanfällen in Verbindung gebracht.2

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher Affinität (Dissoziationskonstante K_D = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

CGRP ist

• ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Peptid, das häufig im peripheren und zentralen Nervensystem gefunden wird und
• als potenter mikrovaskulärer Vasodilatator angesehen wird1,3

Seine Potenz ist etwa

• 10-fach höher als die der potentesten Prostaglandine und
• 10 bis 100-fach höher als die von Acetylcholin und Neuropeptid Substanz P.1
  

Das Neuropeptid CGRP zeigt einen weiten Bereich physiologischer Wirkungen, hierzu gehören kardiovaskulär-regulierende Prozesse und weitere Prozesse, zum Beispiel (aber nicht nur) neurogene Entzündung, Schmerzen und Migräne. Die Migräne-Pathogenese, so wird vermutet, ist mit einer Aktivierung des trigeminal-vaskulären Systems verbunden. CGRP ist im trigeminal-vaskulären System verteilt und wird von trigeminalen Nervenganglien bei Aktivierung freigesetzt.1

Verschiedene experimentelle und klinische Ergebnisse weisen auf die Rolle von CGRP bei Migräne hin, hierzu gehören

• ein Anstieg der CGRP-Konzentration in jugularen Venen während spontaner Migräne-Attacken
• die intravenöse (IV) Infusion von rekombinant hergestelltem humanem CGRP kann bei Patienten mit Migräne eine Migräne-Attacke auslösen
• erhöhte CGRP-Serumkonzentrationen wurden durch eine Triptan-Behandlung gehemmt und
• CGRP-Rezeptor-Antagonisten aus der Gruppe der „small-molecules“ zeigten in doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien Wirksamkeit bei der Linderung von akutem Migräne-Kopfschmerz. 3-5
  

Das CGRP Neuropeptid kommt als α-CGRP und β-CGRP vor. Die α-CGRP Form ist primär mit sensorischen Neuronen assoziiert und es wird vermutet, dass sie eine wichtige Funktion bei der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz hat.1,6,7

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der

• an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und
• dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher

• Affinität (Dissoziationskonstante (K_D= 31 pM) und
• Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

Bei Anwendung von Galcanezumab wird vorausgesetzt, dass

• CGRP an Galcanezumab bindet und
• sich die Menge an freiem CGRP, die zur Interaktion mit dem CGRP-Rezeptor verfügbar ist, reduziert.8 

Für Galcanezumab-gebundenes CGRP wird ein im Vergleich zu Galcanezumab verändertes Verteilungsverhalten erwartet, verbunden mit

• einer niedrigeren Clearance im Vergleich zu freiem CGRP und
• einem Anstieg der CGRP-Gesamtkonzentration bei Anwendung von Galcanezumab.8
  

In den placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe,9-11 stiegen die CGRP-Gesamtkonzentrationen nach Gabe von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne im Vergleich zu Placebo an. Dies weist darauf hin, dass der Antikörper

• an CGRP gebunden und
• die Clearance des Antikörper-gebundenen CGRP verlangsamt hat.8,12

Die Bindung von Galcanezumab an CGRP ist auf Basis der experimentell bestimmten Off-Rate für die Interaktion zwischen CGRP und Galcanezumab langsam reversibel. Jedoch wird jegliches freigesetzte CGRP aufgrund der raschen On-Rate für die Bindung sehr wahrscheinlich schnell an diesen oder einen anderen Antikörper gebunden.13

Als Makromolekül überwindet Galcanezumab die Blut-Hirn-Schranke vermutlich nicht merkbar. Daher wird vermutet, dass Galcanezumab in peripheren Strukturen wirkt, die an der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz beteiligt sind, einschließlich den trigeminalen Ganglien.7,14,15