RET-G810R-Mutationen wurden in einem coiled-coil domain containing 6 (CCDC6)-RET-Fusions-positivem, NSCLC-Patienten-abgeleiteten Xenotransplantat-Modell zu erworbener Resistenz gegen Selpercatinib identifiziert.1

Die Modell-Prognose, dass die RET-Bindung durch G810-Mutationen beeinflusst werden könnte, wurde durch In-vitro-Experimente bestätigt, die einen Aktivitätsverlust für einen Anti-RET-Multikinase-Inhibitor (MKI) und selektive RET-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zeigten.1

Die Autoren stellten fest, dass die Ergebnisse aufgrund der geringen Anzahl von untersuchten Patienten mit erworbener Resistenz nicht die tatsächliche Zahl der erworbenen RET-Mutationen an der Lösungsmittelfront widerspiegeln und dass sich bei Analysen anderer Biopsieproben wahrscheinlich zusätzliche Resistenzmechanismen gegen selektive RET-TKI zeigen werden.1

Ein 61-jähriger Mann mit KIF5B-RET-Fusions-positivem NSCLC zeigte eine rasche Besserung, die eine bestätigte Tumorprogression (PD) nach Beginn der Anwendung von Selpercatinib für einen Härtefall umfasste.1

Drei Monate nach Beginn der Behandlung wurde durch ctDNA eine RETG810S-Mutation an der Lösungsmittelfront mit anhaltendem radiologischem Ansprechen identifiziert. Nach 4 Monaten wurden zusätzliche RET-Mutationen an der Lösungsmittelfront beobachtet (G810R/G810C/G810V). Bei einer wiederholten Bildgebung nach 6 Monaten Behandlung zeigte sich eine PD. Trotz einer erhöhten Dosis von Selpercatinib auf 240 mg zweimal täglich schritt seine Krankheit weiter fort und er starb an seinem Karzinom. Die postmortale Biopsie bestätigte das Vorhandensein dieser Mutationen an mehreren befallenen Stellen.1

Ein Patient mit CCDC6-RET-Fusions-positivem NSCLC entwickelte nach einem anfänglichen systemischen und intrakraniellen Tumoransprechen auf Selpercatinib eine Tumorprogression in der Pleurahöhle. Eine erworbene RET-G810S-Mutation wurde in malignen Pleurazellen identifiziert, die in der unmittelbar vor der Behandlung mit Selpercatinib entnommenen Pleuraflüssigkeit nicht vorhanden war.1

Ein 49-jähriger Mann mit sporadischem MTC mit RET-Missense-Mutation, Position 918, M-zu-T (M918T)-Mutation und einer erworbenen RET-V804M-Gatekeeper-Mutation begann gemäß dem Prüfplan für die Anwendung bei einem einzelnen Patienten eine Behandlung mit Selpercatinib mit rascher Dosiseskalation auf 160 mg zweimal täglich. Es trat eine Verbesserung auf und er hatte eine bestätigte partielle Remission (PR) für 24 Monate. Nach 25 Monaten Therapie blieb er klinisch stabil. Nach ungefähr 30 Monaten Therapie kam es zu einer raschen klinischen Verschlechterung und er entwickelte Hyperbilirubinämie und Transaminitis. Plasmazellfreie DNA (cfDNA)-Analysen identifizierten resistente RET^Y806C/N- und RET^G810C/S-Mutationen.2

Ein 66-jähriger Mann, der stets Nichtraucher war und bei dem ein metastasiertes Schilddrüsen-Transkriptionsfaktor-1-Lungenadenokarzinoms im Stadium IV diagnostiziert wurde, nahm an der klinischen Selpercatinib-Studie LIBRETTO-001 teil. Es trat über einige Wochen der Einnahme von Selpercatinib eine Verbesserung auf und der Patient zeigte eine bestätigte PR mit einem erhöhten Performance-Status (PS), einer Verbesserung der Symptome und einer Verringerung der Tumoren um 64 %. Nach 18 Behandlungszyklen erfuhr der Patient einen verringerten PS und neue bilobuläre Lebermetastasen. Die Plasma-cfDNA-Analyse identifizierte eine resistente Mutation der CDC6-RET-^G810C-Kinase und BaF3/CCDC6-RET^G810C-Zellen, die gegen eine durch Selpercatinib initiierte Apoptose resistent sind.2