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Retsevmo® Selpercatinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Was ist der Mechanismus der Resistenz gegen Retsevmo® (Selpercatinib)?
Selpercatinib-resistente Mutanten wurden bei stark vorbehandelten Patienten identifiziert, bei denen es nach anfänglichem Ansprechen auf Selpercatinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam.
LIBRETTO-001-Analyse bei Patienten, bei denen es unter Selpercatinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam
RET-Lösungsmittelfront-Mutationen
Solomon et al. (2020) führten CT-DNA-Plasmaanalysen von Patienten durch, die an der LIBRETTO-001-Studie teilnahmen (NCT03157128) und bei denen nach dem Ansprechen auf Selpercatinib ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat.1
Im Vergleich zu ihren detektierbaren zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA)-Proben zu Studienbeginn wurden Lösungsmittelfront-RET G810-Mutationen identifiziert in
- 2 von 3 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC), und
- 1 von 6 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).1
Die Autoren wiesen darauf hin, dass die tatsächliche Zahl der erworbenen, frontal lösenden RET-Mutationen aufgrund der geringen Zahl der untersuchten Patienten mit erworbener Resistenz nicht repräsentativ ist und dass die Analyse anderer Biopsieproben wahrscheinlich weitere Mechanismen der Resistenz gegen selektive RET-TKI aufdecken wird.1
Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-aktivierende Veränderungen
Rosen et al. (2022) analysierten in der LIBRETTO-001-Studie Tumorproben von 72 Patienten vor und nach der Behandlung (NCT03157128), um Merkmale zu identifizieren, die das Ansprechen und die Resistenz gegen eine RET-Inhibitor-Therapie erleichtern könnten.2
Die Studienpopulation umfasste 52 Patienten mit RET-Fusion-positiven Tumoren und 20 Patienten mit RET-mutierten Tumoren.2 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-aktivierende Veränderungen wurden in den Lungenkrebsproben nicht gefunden, basierend auf genomischen Profilen vor der Behandlung.2
Von den 72 Patienten hatten 27 eine Progression unter Selpercatinib, und von diesen Patienten hatten 18 adäquate Tumorproben für die genomische Sequenzierung vor und nach der Behandlung.2
Insgesamt entwickelten 11 der 18 Patienten die folgenden genetisch bedingten Resistenzmechanismen:
- KRAS (n=5)
- RET (n=3)
- MET-Amplifikation (n=2), und
- BRAF, FGFR1-Amplifikation, NRAS und PIK3CA (jeweils n=1).2
Die Autoren stellten fest, dass nicht-genetisch bedingte Resistenzmechanismen durch die Analyse nicht ausgeschlossen werden konnten.2
RETgistry erste Ergebnisse zur Häufigkeit von RET-Resistenzen
Das RETgistry ist ein internationales Konsortium mit dem Ziel, Resistenzmechanismen gegen RET TKI aufzuklären. In einer retrospektiven Analyse in 16 Einrichtungen wurden Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit einer onkogenen RET-Veränderung identifiziert, die unter RET-TKI-Therapie fortgeschritten waren. Frühere TKI-Therapien, bei denen die Patienten weiter fortgeschritten waren, waren:
- Selpercatinib (n=70)
- Pralsetinib (n=14), und
- Selpercatinib gefolgt von Pralsetinib (n=4).3
Zu den identifizierten Tumorarten und RET-Veränderungen gehörten
- NSCLC (n=72) mit KIF5B (69%), CCDC6 (21%) und anderen Fusionen (10%)
- MTC (n=13) mit M918T (54%), andere Fusionen (46%)
- papilläres Schilddrüsenkarzinom (n=2) mit 100% nicht näher spezifizierten RET-Fusionen und,
- anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (n=1) mit 100% nicht spezifizierten RET-Fusionen.3
Die mediane Dauer der RET TKI vor der Biopsie betrug 16,5 Monate (95%-KI: 14,0-19,6) und das mediane progressionsfreie Überleben 14,1 Monate (95%-KI: 9,3-17,0). Die Biopsieergebnisse zeigten erworbene RET-Mutationen in 14 % der Proben, wobei die G810-Substitution die häufigste Mutation war, die in 12 % der Proben gefunden wurde.3
Die Ergebnisse zeigten 43 Fälle potenzieller Off-Target-Resistenzgenveränderungen, z. B. die Aktivierung der Bypass-Rezeptor-Tyrosinkinase, darunter
- MET amplifikation (14%)
- BRAF V600E oder Fusion (2%)
- KRAS-Gewinn oder -Mutation (5%)
- ERBB2 Amplifikation (2%)
- EGFR Amplifikation (3%)
- ROS1-Fusion (1 %) und
- Aktivierung der PIK3CA-Mutation oder PTEN-Verlust (4%).3
Fallberichte über Selpercatinib-Resistenzen
Die in den folgenden Fallberichten beschriebenen Patienten begannen die Behandlung mit Selpercatinib nach Progression der Erkrankung bei einer Therapie mit beispielsweise Folgendem:
- Carboplatin/Pemetrexed/Pembrolizumab und anschließende Behandlung mit Lenvatinib (Patient 1)1
- Chemotherapie, drei MKI und ein weiterer experimenteller, selektiver RET-TKI (Patient 2)1
- Sorafenib, Vandetanib, Cabozantinib, Sitravatinib, Agerafenib und Vandetanib plus Everolimus (Patient 3)4und
- Carboplatin/Pemetrexed/Bevacizumab, Erhaltungstherapie mit Pemetrexed/Bevacizumab (Patient 4).4
Patient 1
Ein 61-jähriger Mann mit KIF5B-RET-Fusions-positivem NSCLC zeigte eine rasche Besserung, die eine bestätigte Tumorprogression (PD) nach Beginn der Anwendung von Selpercatinib für einen Härtefall umfasste.1
Drei Monate nach Beginn der Behandlung wurde durch ctDNA eine RETG810S-Mutation an der Lösungsmittelfront mit anhaltendem radiologischem Ansprechen identifiziert. Nach 4 Monaten wurden zusätzliche RET-Mutationen an der Lösungsmittelfront beobachtet (G810R/G810C/G810V). Bei einer wiederholten Bildgebung nach 6 Monaten Behandlung zeigte sich eine PD. Trotz einer erhöhten Dosis von Selpercatinib auf 240 mg zweimal täglich schritt seine Krankheit weiter fort und er starb an seinem Karzinom. Die postmortale Biopsie bestätigte das Vorhandensein dieser Mutationen an mehreren befallenen Stellen.1
Patient 2
Ein Patient mit CCDC6-RET-Fusions-positivem NSCLC entwickelte nach einem anfänglichen systemischen und intrakraniellen Tumoransprechen auf Selpercatinib eine Tumorprogression in der Pleurahöhle. Eine erworbene RET-G810S-Mutation wurde in malignen Pleurazellen identifiziert, die in der unmittelbar vor der Behandlung mit Selpercatinib entnommenen Pleuraflüssigkeit nicht vorhanden war.1
Patient 3
Ein 49-jähriger Mann mit sporadischem MTC mit RET-Missense-Mutation, Position 918, M-zu-T (M918T)-Mutation und einer erworbenen RET-V804M-Gatekeeper-Mutation begann gemäß dem Prüfplan für die Anwendung bei einem einzelnen Patienten eine Behandlung mit Selpercatinib mit rascher Dosiseskalation auf 160 mg zweimal täglich. Es trat eine Verbesserung auf und er hatte eine bestätigte partielle Remission (PR) für 24 Monate. Nach 25 Monaten Therapie blieb er klinisch stabil. Nach ungefähr 30 Monaten Therapie kam es zu einer raschen klinischen Verschlechterung und er entwickelte Hyperbilirubinämie und Transaminitis. Plasmazellfreie DNA (cfDNA)-Analysen identifizierten resistente RETY806C/N- und RETG810C/S-Mutationen.4
Patient 4
Ein 66-jähriger Mann, der stets Nichtraucher war und bei dem ein metastasiertes Schilddrüsen-Transkriptionsfaktor-1-Lungenadenokarzinoms im Stadium IV diagnostiziert wurde, nahm an der klinischen Selpercatinib-Studie LIBRETTO-001 teil. Es trat über einige Wochen der Einnahme von Selpercatinib eine Verbesserung auf und der Patient zeigte eine bestätigte PR mit einem erhöhten Performance-Status (PS), einer Verbesserung der Symptome und einer Verringerung der Tumoren um 64 %. Nach 18 Behandlungszyklen erfuhr der Patient einen verringerten PS und neue bilobuläre Lebermetastasen. Die Plasma-cfDNA-Analyse identifizierte eine resistente Mutation der CDC6-RET-G810C-Kinase und BaF3/CCDC6-RETG810C-Zellen, die gegen eine durch Selpercatinib initiierte Apoptose resistent sind.4
Kristallstruktur des RET-Selpercatinib-Komplexes
Analysen zeigten, dass Selpercatinib anders bindet als andere TKI:
- Ein Ende dockt an die vordere Spalte von RET an, ohne das Tor zu durchbrechen.
- Es umhüllt den Außenraum, der durch die Seitenkette von K758 der Torwand gebildet wird.
- Das andere Ende des Moleküls dringt in die BP-II-Tasche der hinteren Spalte ein.4
Das Ergebnis dieser Methode ist eine hochaffine Bindung ohne störende Gatekeeper-Mutationen.4
Die LIBRETTO-001 Studie
Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase 1/2 bei Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem NSCLC, RET-mutiertem MTC, RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs und RET-fusionsbedingtem andere positive Tumoren als Lunge oder Schilddrüse: Studie LIBRETTO-001 (NCT03157128).5-9
Referenzen
1Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, et al. RET solvent front mutations mediate acquired resistance to selective RET inhibition in RET-driven malignancies. J Thorac Oncol. 2020;15(4):541-549. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.006
2Rosen EY, Won HH, Zheng Y, et al. The evolution of RET inhibitor resistance in RET-driven lung and thyroid cancers. Nat Commun. 2022;13(1):1450. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28848-x
3Cooper AJ, Drilon AE, Rotow JK, et al. First results from the RETgistry: a global consortium for the study of resistance to RET inhibition in RET-altered solid tumors. J Clin Oncol. 2023;41(16 suppl):9065-9065. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9065
4Subbiah V, Shen T, Terzyan SS, et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations. Ann Oncol. 2021;32(2):261-268. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.599
5Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653
6Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651
7Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion–positive non–small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):385-394. https://doi.org/10.1200/jco.22.00393
8A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated September 14, 2023. Accessed September 18, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128
9Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
Anhang
Änderung |
Erweiterter Name |
CCDC6 |
Coiled-Coil-Domäne mit 6 (Coiled-coil domain containing 6) |
BRAF |
B-schnell beschleunigtes Firosarkom (B-rapidly accelerated firosarcoma) |
EGFR |
epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal growth factor receptor) |
ERBB2 |
ERB-B2-Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2) |
FGFR |
Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (fibroblast growth factor receptor) |
KIF5B |
Kinesin-Familienmitglied 5B (Kinesin family member 5B) |
KRAS |
Kirsten Rattensarkom (Kirsten rat sarcoma) |
M918T |
Missense, Position 918, M bis T (Missense, position 918, M to T) |
MET |
Übergang von Mesenchymal zu Epithel (Mesenchymal to epithelial transition) |
NRAS |
Neuroblastom-Rattensarkom (Neuroblastoma rat sarcoma) |
PIK3CA |
Phosphatdylinositol-4,5-Biphosphat-3-Kinase-katalytische Untereinheit alpha (Phosphatdylinositol-4, 5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) |
PTEN |
Phosphatase- und Tensin-Homolog (Phosphatase and tensin homolog) |
RET |
Während der Transfektion neu angeordnet (Rearranged during transfection) |
Datum der letzten Prüfung: 07. August 2023