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Rayvow® Lasmiditan
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Was ist das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Rayvow® (Lasmiditan)?
In klinischen Studien mit Lasmiditan wurde über eine geringe Anzahl von kardiovaskulären, während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen (CV-TEAE) berichtet. TEAEs waren bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten statistisch höher.
Inhaltsübersicht
Informationen aus der Fachinformation für Lasmiditan im Zusammenhang mit kardiovaskulärer Sicherheit
Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Lasmiditan
- Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden in den meisten klinischen Phase-3-Studien mit Lasmiditan nicht ausgeschlossen
- Beschreibung der Analysepopulation in der Sicherheitsanalyse von klinischen Phase 2- und 3-Studien zu Lasmiditan
Informationen aus der Fachinformation für Lasmiditan im Zusammenhang mit kardiovaskulärer Sicherheit
Lasmiditan wurde mit einer Abnahme der Herzfrequenz (HF) in Verbindung gebracht.1
Propranolol und Lasmiditan zusammen verringerten die HF um ein mittleres Maximum von 19,3 Schlägen pro Minute (d. h. eine zusätzliche Abnahme von 5,1 Schlägen pro Minute im Vergleich zu Propranolol allein). Dies sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen diese Größenordnungen einer HF-Abnahme ein Problem darstellen könnte, einschließlich Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Herzfrequenz senken.1
In einer umfangreichen QT-Studie zeigte Lasmiditan im Vergleich zu Placebo eine Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute, und die Einnahme einer supra-therapeutischen Dosis von 400 mg deutete auf eine Verlängerung der QTc-Zeit bei Frauen hin. Subgruppenanalysen legten geschlechtsspezifische Unterschiede nahe, da bei der weiblichen Subgruppe eine deutlichere QTc-Zeit-Verlängerung beobachtet wurde. Da die empfohlene Höchstdosis jedoch auf 200 mg begrenzt ist, wird kein klinisch relevanter Effekt erwartet.1
In klinisch-pharmakologischen Studien wurde Lasmiditan mit einer Abnahme der Herzfrequenz um 5 bis 10 Schläge/min assoziiert, verglichen mit einer Abnahme um 2 bis 5 Schlägen/min bei Placebo. Die Inzidenz einer Bradykardie (< 50 Schläge/min und eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ≥ 15 Schläge/min) betrug bei Patienten, die mit Lasmiditan behandelt wurden, 7 % bei 50 mg, 3 % bei 100 mg, 4 % bei 200 mg und 1 % bei Behandlung mit Placebo.1
Die einmalige Einnahme von Lasmiditan kann zu einem vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks führen.1
- Bei gesunden Freiwilligen jüngeren Alters ergab sich 1 Stunde nach der Verabreichung von 200 mg Lasmiditan eine mittlere Erhöhung des ambulant gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks um 2 bis 3 mm Hg verglichen mit einem Anstieg von 1 mm Hg bei Behandlung mit Placebo.
- Bei gesunden Freiwilligen im Alter von über 65 Jahren gab es 1 Stunde nach Verabreichung von 200 mg Lasmiditan beim ambulant gemessenen SBP einen mittleren Anstieg gegenüber der Baseline von 7 mm Hg verglichen mit einem mittleren Anstieg von 4 mm Hg bei Behandlung mit Placebo.
- Nach 2 Stunden gab es mit Lasmiditan im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg des mittleren Blutdrucks.
- Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Lasmiditan bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit vor.
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Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Lasmiditan
In klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Lasmiditan wurde die kardiovaskuläre Sicherheit untersucht, da
Weitere Informationen zu den klinischen Phase-3-Studien mit Lasmiditan finden Sie in der Übersicht über die klinischen Phase-3-Studien mit Lasmiditan.
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden in den meisten klinischen Phase-3-Studien mit Lasmiditan nicht ausgeschlossen
Patienten wurden von der Teilnahme an der SAMURAI-Studie ausgeschlossen, wenn sie eine Vorgeschichte mit oder Anzeichen von Folgendem hatten:
- koronare Herzkrankheit
- klinisch signifikante Arrhythmie oder
- unkontrollierter Bluthochdruck.6
Diese Patienten wurden nicht von der Teilnahme an folgenden Studien ausgeschlossen:
- SPARTAN
- GLADIATOR bzw.
- CENTURION.6
Beschreibung der Analysepopulation in der Sicherheitsanalyse von klinischen Phase 2- und 3-Studien zu Lasmiditan
Das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Lasmiditan wurde anhand integrierter Daten aus Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Verabreichung von Lasmiditan bewertet, die Studien zu einzelnen sowie mehreren Migräneanfällen sowie offene Studien umfassten.6
Diese Studien wurden in 2 Gruppen analysiert, wobei
- die placebokontrollierte Gruppe aus 5 placebokontrollierten Studien der Phasen 2 und 3 mit Einzeldosis bzw. Studien zu einzelnen Migräneanfällen und
- die Gruppe aller mit Lasmiditan behandelten Patienten aus 6 Studien der Phase 2 und 3 Studien zu einzelnen sowie mehreren Migräneanfällen bestand (Sicherheitsdatenbank für Lasmiditan).6
Die integrierte Sicherheitspopulation umfasste Patienten, die bei Baseline
- CV-Erkrankungen und
- kardiovaskuläre Risikofaktoren (CVRFs) aufwiesen.6
Patienten mit CV-Erkrankungen oder kardiovaskulären Risikofaktoren (CVRFs) waren im Allgemeinen in allen Behandlungsarmen gut vertreten, wobei es keine signifikanten Unterschiede gab.6
Klinische Studien-Gruppen |
Lasmiditan |
Placebo |
Pool der Phase 2/3: placebokontrollierte Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Einnahme |
n = 4861 |
n = 2061 |
Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten: alle mit Lasmiditan behandelten Patienten aus Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Einnahme |
n = 5916 |
NA |
Abkürzungen: NA = nicht anwendbar.
Die mittlere Veränderung und die kategoriale Veränderung des Blutdrucks und des Pulses waren bei den mit Lasmiditan und den mit Placebo behandelten Patienten nicht signifikant
Im placebokontrollierten Phase-2- und -3-Pool und im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten kam es zu geringen mittleren Veränderungen und kategorialen Veränderungen des Blutdrucks (BP) und des Pulses, die nicht als
- statistisch erheblich bzw.
- klinisch relevant eingestuft wurden.6
Insgesamt war die Anzahl der Patienten mit niedrigen, hohen oder potentiell klinisch signifikanten BP-Anstiegen (systolisch oder diastolisch) entweder zu oder nach Studienbeginn niedrig und sowohl im placebokontrollierten als auch im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten ähnlich.6,7
Sowohl im placebokontrollierten Pool als auch im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten zeigte die kleine Untergruppe der Patienten mit Bewertungen in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse
- keine konsistente Veränderung des BP oder des Pulses bzw.
- kein Muster kategorialer Veränderungen in den Messungen nach der Baseline.6
Die Untersuchungen der Vitalparameter wurden nicht notwendigerweise in zeitlicher Nähe zur Dosierung beurteilt und die Interpretation der klinischen Relevanz der beobachteten Veränderungen ist begrenzt.6,7
Blutdruck- und Pulsveränderungen in klinischen Pharmakologiestudien zu Lasmiditan
In klinischen Pharmakologiestudien zu Lasmiditan wurde bei Patienten jüngeren Alters und älteren Patienten ein mittlerer Anstieg des Blutdrucks beobachtet.
Lasmiditan kann nach einer Einzeldosis den BP erhöhen. Bei gesunden Freiwilligen jüngeren Alters ergab sich 1 Stunde nach der Verabreichung eine mittlere Erhöhung des ambulanten systolischen und diastolischen BP um
- etwa 2 bis 3 mmHg bei Lasmiditan 200 mg und
- bis zu 1 mmHg bei Placebo.6
Bei gesunden Freiwilligen im Alter von über 65 Jahren ergab sich 1 Stunde nach der Verabreichung eine mittlere Erhöhung des ambulanten systolischen BP um
- 7 mmHg bei Lasmiditan 200 mg und
- 4 mmHg bei Placebo.8
Nach 2 Stunden gab es mit Lasmiditan im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg des mittleren BP. Bei Patienten, bei denen diese Veränderungen möglicherweise nicht toleriert werden, sollte der BP nach der Anwendung von Lasmiditan gemessen werden.6
Lasmiditan war in klinischen Pharmakologiestudien mit einer maximalen mittleren Abnahme der Pulsfrequenz von 5 bis 10 Schlägen pro Minute verbunden
In klinischen Pharmakologiestudien war Lasmiditan mit einer maximalen mittleren Abnahme der Pulsfrequenz von 5 bis 10 Schlägen pro Minute verbunden, während Placebo mit einer Abnahme von 2 bis 5 Schlägen pro Minute verbunden war. Die maximale mittlere Abnahme der Pulsfrequenz gegenüber dem Ausgangswert trat innerhalb der ersten 3 Stunden nach der Einnahme auf. Die Abnahme der Pulsfrequenz erschien am stärksten bei Teilnehmern, die die höchste Pulsfrequenz zu Studienbeginn aufwiesen.6
Die Inzidenz von Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute und eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 15 Schlägen pro Minute) betrug
- 7 % bei Lasmiditan 50 mg
- 3 % bei Lasmiditan 100 mg
- 4 % bei Lasmiditan 200 mg und
- 1 % bei Placebo.6
In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerten Propranolol und Lasmiditan zusammen die Pulsfrequenz um ein mittleres Maximum von 19,3 Schlägen pro Minute
In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerten Propranolol und Lasmiditan zusammen die Pulsfrequenz um ein mittleres Maximum von 19,3 Schlägen pro Minute 1,5 Stunden nach der Einnahme. Dies entspricht einer zusätzlichen Senkung um 5,1 Schläge pro Minute im Vergleich zu Propranolol allein.9
Für Patienten, bei denen eine derartige Pulsfrequenzverringerung bedenklich sein kann, einschließlich Patienten, die pulssenkende Medikamente einnehmen, kann der mit Lasmiditan verbundene Abfall der Pulsfrequenz von Bedeutung sein.6
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Keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Lasmiditan und Placebo behandelten Patienten bei EKG-Parametern
Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Lasmiditan und Placebo bei den Elektrokardiogramm (EKG)-Parametern einschließlich des nach Fridericia korrigierten QT-Intervalls (QTcF) bzw. bei den qualitativen Befunden.6
Im placebokontrollierten Phase-2- und -3-Pool wies ein ähnlicher Anteil der mit Placebo und Lasmiditan behandelten Patienten (ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den 2 Gruppen bei einer der kategorialen Veränderungen) Veränderungen der
- kategorialen (niedrigen oder hohen) EKG-Herzfrequenz,
- des PR-Intervalls,
- des QRS-Intervalls,
- des unkorrigierten QT-Intervalls und
- des QTcF auf.6
Die mittleren und kategorialen EKG-Veränderungen im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten
- stimmten mit dem Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 überein und
- ergaben keine neuen, klinisch bedeutsamen Befunde.6
In keinem der Pools trat bei Patienten ein QTcF-Wert von > 500 ms auf.6
Sowohl im placebokontrollierten Pool als auch im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten zeigte die kleine Untergruppe der mit Lasmiditan behandelten Patienten mit EKG-Bewertungen in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse
- geringe mittlere Veränderungen von der Beurteilung bei Baseline bis zur letzten Beurteilung nach Baseline bei allen quantitativen EKG-Parametern und
- die Ergebnisse waren ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Phase-2- und -3-Pools.6
Für keinen der Parameter in dieser Untergruppe wurde über die 2 Pools hinweg ein Muster kategorialer Verschiebungen bei den Messungen nach der Baseline beobachtet.6
Keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der EKG-Parameter in klinischen Pharmakologiestudien zu Lasmiditan
Da in allen Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Verabreichung die EKG-Untersuchungen nicht unbedingt in zeitlicher Nähe zur Einnahme von Lasmiditan durchgeführt wurden, ist die Interpretation der beobachteten Veränderungen und deren klinische Relevanz begrenzt.6
In klinischen Pharmakologiestudien, in denen die EKG-Bewertungen in regelmäßigen Abständen nach der Einnahme durchgeführt wurden, waren die Ergebnisse relevanter, führten jedoch zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der gemessenen EKG-Parameter.6
In den klinischen Pharmakologiestudien
- hatte kein gesunder Freiwilliger jüngeren Alters ein QTcF von > 480 ms oder eine QTcF-Änderung von > 60 ms gegenüber der Kontrolle
- war die Inzidenz von QTcF > 450 ms oder QTcF-Anstiegen von > 30 ms gegenüber der Kontrolle gering und im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Lasmiditan und Placebo erhielten
- hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern ein maximales QRS ≥ 120 ms. Von diesen hatte keiner eine QRS-Änderung von ≥ 110 ms gegenüber der Kontrolle und eine Änderung von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert und
- hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern eine maximale PR von < 120 ms oder ≥ 220 ms und kein Teilnehmer hatte eine maximale Veränderung gegenüber der Kontrolle von < 200 ms und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von > 50 % oder eine maximale Veränderung gegenüber der Kontrolle von ≥ 200 ms und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 25 %.6
In einer gründlichen QT-Studie war Lasmiditan
- im Vergleich zu Placebo mit einer Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute verbunden und
- hatte bei einer Dosis von 400 mg (das Doppelte der empfohlenen Tagesdosis) keinen signifikanten Einfluss auf das QTcF-Intervall.6
Wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse, während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbrüche in klinischen Studien der Phase 2 und 3 zu Lasmiditan
Ein AE wurde als während der Therapie aufgetreten definiert, wenn es innerhalb von 48 Stunden nach Folgendem zum ersten Mal auftrat oder sich im Schweregrad verschlechterte:
- nach der ersten Dosis (Lasmiditan oder Placebo), unabhängig davon, ob eine zweite Dosis im Phase-2- bzw. Phase-3-Pool eingenommen wurde, und
- nach einer beliebigen Dosis in einer gepoolten Analyse aller mit Lasmiditan behandelten Patienten im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten (ausgenommen während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse [TEAE] unter Placebo als erste Dosis in SPARTAN und SAMURAI).6
Neben den TEAE wurden auch alle AE im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Sicherheit unabhängig vom zeitlichen Zusammenhang mit der Dosierung analysiert.6
Unerwünschte Ereignisse, bei denen es sich wahrscheinlich um CV-AE handelt, finden Sie unter Wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Lasmiditan.
Wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse und während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse waren bei mit Lasmiditan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in placebokontrollierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien statistisch signifikant höher
Obwohl eine kleine Anzahl wahrscheinlicher kardiovaskulärer AE und TEAE berichtet wurde, war der Prozentsatz dieser Ereignisse, der bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten beobachtet wurde, höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten, einschließlich
- AE (2,4 % vs. 1,5 %) und
- TEAE (1,6 % vs. 0,6 %).6
Diese waren in erster Linie auf Ereignisse wie
- Palpitationen,
- Tachykardie und
- erhöhte Herzfrequenz zurückzuführen.6
Die gemeldeten Palpitationen waren alle leicht bis mittelschwer, und in mehr als der Hälfte der Fälle traten gleichzeitig andere TEAE auf, die neurologischer Natur waren.6
Es wurde 1 nicht schwerwiegendes ischämisches CV-TEAE mit einer T-Wellen-Anomalie im EKG bei einem Patienten berichtet, der gleichzeitig supraventrikuläre Extrasystolen und supraventrikuläre Tachykardien hatte.6
Bei keinem der wahrscheinlichen CV-TEAE wurde auf standardisierter Medical Dictionary for Regulatory Activities-Abfrageebene oder auf Ebene der individuellen Vorzugsbegriffe eine statistische Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Lasmiditan-Dosen von 100 mg und 200 mg beobachtet.6
Berichte über wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse waren im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten höher als im placebokontrollierten Phase-2- und -3-Pool
Der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem möglichen CV-AE war in der Gruppe der ausschließlich mit Lasmiditan behandelten Patienten höher (4,3 %) als bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten im Pool der placebokontrollierten Phasen 2 und 3 (2,4 %).6
Die höheren Raten sind wahrscheinlich auf mehrere Anfälle über einen längeren Zeitraum zurückzuführen, die eine größere Chance für mehrere Ereignisse bieten.6
Wenige Berichte über schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse im Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 sowie im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten
Während der placebokontrollierten Behandlung gab es 2 mit Lasmiditan behandelte Patienten, die schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (SAE) berichteten, einschließlich
- eines Berichts über während der Therapie aufgetretene Hypertonie (bei einem Patienten mit vorbestehender Hypertonie) und
- eines Berichts über eine tiefe Venenthrombose, die nachweislich nicht auf die Behandlung zurückzuführen war.6
Beide Patienten schlossen die Studie ab.6
Keiner der mit Placebo behandelten Patienten berichtete über ein CV-SAE.6
Im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten berichteten insgesamt 13 Patienten über 16 SAE (11 Patienten zusätzlich zu denen, die im placebokontrollierten Pool beobachtet wurden). Diese 11 Patienten hatten 14 SAE.6
Unter diesen 14 SAE waren
- 2 zusätzliche während der Therapie aufgetretene SAE bei einem Patienten und
- 12 zusätzliche SAE bei 10 Patienten, die nachweislich nicht auf die Behandlung zurückzuführen waren.6
Im placebokontrollierten Pool der Phasen 2 und 3 brach kein Patient die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab, die wahrscheinlich kardiovaskulärer Natur waren
In keinem der Behandlungsarme der placebokontrollierten Studien der Phasen 2 und 3 wurden Abbrüche aufgrund eines wahrscheinlichen kardiovaskulären Ereignisses berichtet.6
Zehn Patienten brachen die Behandlung im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten aufgrund wahrscheinlicher kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse ab
Insgesamt 10 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von 11 möglichen CV-AE ab. Ein Patient berichtete über 2 Ereignisse, die zum Abbruch führten, und 9 von 11 Ereignissen waren während der Therapie aufgetretene Ereignisse.6
Abbrüche aufgrund möglicher CV-TEAE umfassten folgende AE:
- Palpitationen (n = 3, wobei einer der Patienten auch über erhöhte Herzfrequenz berichtete)
- erniedrigte Herzfrequenz (n = 2)
- Atemnot (n = 2)
- erhöhte Herzfrequenz (n = 1) und
- unregelmäßige Herzfrequenz (n = 1).6
Ein Patient brach die Behandlung aufgrund eines nicht während der Therapie aufgetretenen möglichen CV-AE ab (Kardiomyopathie und Hypertonie).6
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Die Anwendung kardiovaskulärer Begleitmedikationen war im Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 und im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten konsistent
Insgesamt 20,9 % der mit Lasmiditan behandelten und 21,5 % der mit Placebo behandelten Patienten gaben zu Studienbeginn im Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 die Anwendung von CV-Begleitmedikationen an.6
Es gab keinen statistischen Unterschied in der Häufigkeit der gleichzeitigen Anwendung von CV-Arzneimitteln zwischen den Behandlungsgruppen, weder insgesamt noch für eine der Medikamentenklassen.
Die am häufigsten verwendeten Medikamente in beiden Behandlungsgruppen (Lasmiditan vs. Placebo) waren
- Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (7,8 % vs. 8,2 %)
- Lipid-Modifizierungsmittel (7,3 % vs. 7,6 %) und
- Betablocker (7,0 % vs. 6,9 %).6
Insgesamt berichteten 21,8 % der Patienten im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten zu Studienbeginn über die gleichzeitige Anwendung von CV-Medikamenten, was mit den mit Lasmiditan behandelten Patienten im Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 übereinstimmte.6
Die am häufigsten verwendeten Medikamente nach Klasse waren die gleichen wie diejenigen, die zuvor im Pool der placebokontrollierten Phase 2 und 3 beobachtet wurden, darunter
- Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (8,2 %) ,
- Lipid-Modifizierungsmittel (7,8 %) und
- Betablocker (7,1 %).6
Kardiovaskuläre Sicherheit in der offenen Langzeit-Sicherheitsstudie GLADIATOR
Wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse und während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse waren in der GLADIATOR-Studie zahlenmäßig gering und zeigten keinen dosisabhängigen Trend
Die Analyse der Langzeit-Sicherheit wurde an die Patienten und die Zeit angepasst, wobei die Anpassung sich auf die Patientenexposition bezog. Insgesamt wurde bei allen Migräneepisoden über eine kleine Anzahl von CV-TEAE und CV-AE berichtet, wobei für die CV-AE kein Dosistrend beobachtet wurde.6
Die Raten während der Therapie aufgetretener CV-Ereignisse (Vorfälle und wiederkehrende Ereignisse) wurden für 3 Zeiträume berechnet, da einige kardiovaskuläre Ereignisse möglicherweise nicht als während der Therapie aufgetreten gemeldet oder zu einem späteren Zeitpunkt identifiziert wurden. Diese Auswertungszeiträume umfassten
- während der Therapie aufgetreten (< 48 Stunden nach der Einnahme)
- intermediär (48 Stunden bis 1 Woche nach der Einnahme) und
- langfristig (> 1 Woche nach der Einnahme).10
In der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse (innerhalb von 48 Stunden nach der Lasmiditan-Einnahme) traten im Vergleich zu späteren Zeitpunkten CV-Ereignisse wie Palpitationen und Tachykardie häufiger auf.10
In der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse traten keine vasokonstriktionsbedingten CV-Ereignisse (z. B. Angina pectoris) auf, und solche Ereignisse wurden im Allgemeinen selten beobachtet. Die absolute Anzahl reichte von 1 bis 3, und alle traten während des langfristigen Zeitraums auf, was die klinische Interpretation einschränkte.10,11
Bei Ereignissen wie erhöhtem BP und Hypertonie wurden, obwohl die Ereignisraten in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse höher waren, auch Ereignisse in der intermediären und in der langfristigen Phase gemeldet.10Die klinische Signifikanz dieser Ereignisse ist durch mögliche Beeinträchtigungen bei der Meldung in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse eingeschränkt.6
Veränderungen bei kardiovaskulären Begleitmedikationen waren in der offenen Langzeit-Sicherheitsstudie GLADIATOR gering
In GLADIATOR wurde eine Zusammenfassung der Patienten mit Veränderungen (entweder neue oder erhöhte Dosis) der CV-Medikamente während der Studie analysiert.6
Insgesamt berichteten 5,4 % der Patienten während der Studie über Veränderungen bei ≥ 1 CV-Medikamenten. Es gab keinen nennenswerten Unterschied zwischen Patienten, die mit 100 mg oder 200 mg Lasmiditan behandelt wurden. Bei allen Klassen von CV-Medikamenten war der Prozentsatz der Patienten mit Veränderungen gering, wobei es bei den folgenden Mitteln Veränderungen bei ≥ 1 % gab:
- Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (1,8 %) ,
- antithrombotische Mittel (1,0 %)
- Betablocker (1,0 %) und
- Lipid-Modifizierungsmittel (1,2 %).6
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Wissenswertes zu kardiovaskulären Erkrankungen und Migräne
Migräne ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen
Migräne ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD).2,3 In Beobachtungsstudien wurde ein erhöhtes relatives Risiko für CV-Ereignisse in der Population mit Migräne im Vergleich zur Population ohne Migräne berichtet.12-16 Diese Ereignisse umfassten Folgendes:
- ischämischer Schlaganfall
- transitorische ischämische Attacke
- ischämische Herzkrankheit und
- Myokardinfarkt.
Diese Zusammenhänge sind bei Patienten mit Migräne mit Aura signifikanter.16-18
Die aktuelle Standardtherapie für die Akutbehandlung von Migräne umfasst eine Klasse von Arzneimitteln, die als Triptane bekannt sind. Da Triptane vasokonstriktive Wirkungen haben, besteht die Sorge, dass diese Medikamente eine potenzielle Ursache für unerwünschte CV-Ereignisse (AE) sein könnten.4,5 Die vasokonstriktive Wirkungen wird auf ihre Affinität zu Serotonin-1B (5-HT)1B-Rezeptoren zurückgeführt, die sich auf der glatten Gefäßmuskulatur befinden.19,20
Lasmiditan bindet mit hoher Affinität an den 5-HT1F-Rezeptor ohne signifikante pharmakologische Aktivität an 5-HT1B- oder 5-HT1D-Rezeptoren.21,22
Die therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Migräne entsteht, da Lasmiditan
- die Freisetzung von Neuropeptiden verringert und
- die Schmerzbahnen, einschließlich des Trigeminusnervs, hemmt.6,23
Lasmiditan verursacht keine Vasokonstriktion in Koronararterien.6,23
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Referenzen
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19Nilsson T, Longmore J, Shaw D, et al. Contractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries: pharmacological characterization and localization with immunocytochemistry. Br J Pharmacol. 1999;128(6):1133-1140. http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0702773
20Neeb L, Meents J, Reuter U. 5-HT1F receptor agonists: a new treatment option for migraine attacks? Neurotherapeutics. 2010;7(2):176-182. http://dx.doi.org/10.1016/j.nurt.2010.03.003
21Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010;30(10):1159-1169. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410370873
22Clemow DB, Johnson KW, Hochstetler HM, et al. Lasmiditan mechanism of action - review of a selective 5-HT1F agonist. J Headache Pain. 2020;21(1):71. http://dx.doi.org/10.1186/s10194-020-01132-3
23Shapiro RE, Hochstetler HM, Dennehy EB, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Headache Pain. 2019;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s10194-019-1044-6
24Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, et al; COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: a phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91(24):e2222-e2232. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006641
25Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019;142(7):1894-1904. http://dx.doi.org/10.1093/brain/awz134
26Ashina M, Reuter U, Smith T, et al. Randomized, controlled trial of lasmiditan over four migraine attacks: findings from the CENTURION study. Cephalalgia. 2021;41(3):294-304. https://doi.org/10.1177/0333102421989232
27Ashina M, Roos C, Ayer D, et al. Long-term treatment with lasmiditan in patients with migraine: results from the open-label extension of the CENTURION study. Poster presented at: 64th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society; June 9-12, 2022; Denver, CO.
Anhang
Übersicht über die klinischen Phase-3-Studien mit Lasmiditan
Lasmiditan wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Akutbehandlung von Migräne bei erwachsenen Patienten untersucht:
Die in diesen Studien geprüfte Lasmiditan-Dosen waren:
- 100 mg und 200 mg in SAMURAI und CENTURION und
- 50 mg, 100 mg und 200 mg in SPARTAN.24-26
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 bzw. 1:1:1:1 der Behandlung bzw. dem Placebo zugeteilt.24-26 In der CENTURION-Studie erhielten Patienten, die randomisiert der Kontrollgruppe zugeteilt wurden, ein Placebo bei 3 der 4 behandelten Anfälle und 50 mg Lasmiditan entweder für den dritten oder den vierten Anfall.26
Patienten, die SAMURAI oder SPARTAN abgeschlossen hatten, konnten sich für die Teilnahme an GLADIATOR entscheiden, einer 12-monatigen, offenen Sicherheitsstudie zur Bewertung der intermittierenden Langzeit-Anwendung von Lasmiditan zur Akutbehandlung von Migräne.11
In GLADIATOR wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten
- Lasmiditan 100 mg oder
- Lasmiditan 200 mg.11
Wahrscheinliche kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Lasmiditan
PBO |
LTN |
Alle LTN-Dosen gepoolt |
|
Placebokontrollierter Pool |
|||
Patienten mit ≥ 1 möglichen CV-TEAE |
32 (1,6) |
118 (2,4) |
257 (4,3) |
Herzrhythmusstörungen (SMQ) |
17 (0,8) |
83 (1,7) |
146 (2,5) |
Palpitationen |
9 (0,4) |
43 (0,9) |
69 (1,2) |
Tachykardie |
0 (0,0) |
12 (0,2) |
24 (0,4) |
Herzfrequenz erhöht |
2 (0,1) |
9 (0,2) |
16 (0,3) |
Elektrokardiogramm QT verlängert |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
7 (0,1) |
Bradykardie |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
5 (0,1) |
Synkope |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
5 (0,1) |
Sinusbradykardie |
2 (0,1) |
3 (0,1) |
4 (0,1) |
EKG anomal |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
3 (0,1) |
Herzfrequenz erniedrigt |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
Herzfrequenz unregelmäßig |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
Vorhofflimmern |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Linksschenkelblock |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Dysfunktion des Sinusknotens |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Tachykardie supraventrikulär |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Ventrikuläre Extrasystole |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Arrhythmie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Supraventrikuläre Arrhythmie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Vorhofflattern |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Atrioventrikulärer Block ersten Grades |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Bifaszikulärer Block |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Schenkelblock rechts |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Extrasystolen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Supraventrikuläre Extrasystolen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Herzflattern |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
Sinustachykardie |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
Herzinsuffizienz (SMQ) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
5 (0,1) |
Peripheres Ödem |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
3 (0,1) |
Ödem |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Periphere Schwellung |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Kardiomyopathie (SMQ) |
10 (0,5) |
57 (1,2) |
97 (1,6) |
Palpitationen |
9 (0,4) |
43 (0,9) |
69 (1,2) |
Atemnot |
1 (0,0) |
3 (0,1) |
6 (0,1) |
Synkope |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
5 (0,1) |
Blutdruck, diastolisch erhöht |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
4 (0,1) |
Orthostasesyndrom |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
4 (0,1) |
Kardiovaskuläre Erkrankung |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
3 (0,1) |
EKG anomal |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
3 (0,1) |
Arrhythmie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Supraventrikuläre Arrhythmie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Kardiomyopathie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Brustkorbschmerz |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Ödem |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Stress-Kardiomyopathie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Gefäßerkrankungen des Zentralnervensystems (SMQ) |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
5 (0,1) |
Dysarthrie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Aphasie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Hirninfarkt |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Ischämischer Schlaganfall |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Transitorische ischämische Attacke |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Embolische und thrombotische Ereignisse (SMQ) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
7 (0,1) |
Hirninfarkt |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Tiefe Venenthrombose |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Ischämischer Schlaganfall |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Lungenembolie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Stress-Kardiomyopathie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Thrombose |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Transitorische ischämische Attacke |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Hypertonie (SMQ) |
10 (0,5) |
22 (0,5) |
80 (1,4) |
Hypertonie |
8 (0,4) |
13 (0,3) |
53 (0,9) |
Blutdruck erhöht |
1 (0,0) |
8 (0,2) |
21 (0,4) |
Blutdruck, diastolisch erhöht |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
4 (0,1) |
Essentielle Hypertonie |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Hypertensive Dringlichkeit |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Ischämische Herzkrankheit (SMQ) |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
13 (0,2) |
Angina pectoris |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
5 (0,1) |
T-Wellen-Elektrokardiogramm anomal |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
5 (0,1) |
Elektrokardiogramm ST-Streckensenkung |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Stress-Kardiomyopathie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Pulmonale Hypertonie (SMQ) |
2 (0,1) |
4 (0,1) |
9 (0,2) |
Atemnot |
1 (0,0) |
3 (0,1) |
6 (0,1) |
Herzgeräusch |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Dyspnoe bei Belastung |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Torsade de pointes/QT-Verlängerung (SMQ) |
0 (0,0) |
5 (0,1) |
12 (0,2) |
Elektrokardiogramm QT verlängert |
0 (0,0) |
3 (0,1) |
7 (0,1) |
Synkope |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
5 (0,1) |
Beliebiger Abdominalschmerz (PT)c |
2 (0,1) |
1 (0,0) |
4 (0,1) |
Abdominalschmerz |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Schmerzen Oberbauch |
2 (0,1) |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Schmerzen Unterbauch |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
Abkürzungen: CV = kardiovaskulär (cardiovascular); ECG = Elektrokardiogramm; LTN = Lasmiditan; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); PBO = Placebo; PT = bevorzugter Begriff (preferred term); SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event).
aEinige Vorzugsbegriffe für Ereignisse können in mehr als 1 SMQ erscheinen, da sich die SMQ nicht gegenseitig ausschließen.
bMedDRA Version 23.0.
cJeder PT für Bauchschmerzen besteht aus den bevorzugten Begriffen „Bauchschmerz“, „Oberbauchschmerz“ und „Unterbauchschmerz“.
Datum der letzten Prüfung: 25. Oktober 2022