Da in allen Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Verabreichung die EKG-Untersuchungen nicht unbedingt in zeitlicher Nähe zur Einnahme von Lasmiditan durchgeführt wurden, ist die Interpretation der beobachteten Veränderungen und deren klinische Relevanz begrenzt.6

In klinischen Pharmakologiestudien, in denen die EKG-Bewertungen in regelmäßigen Abständen nach der Einnahme durchgeführt wurden, waren die Ergebnisse relevanter, führten jedoch zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der gemessenen EKG-Parameter.6

In den klinischen Pharmakologiestudien

• hatte kein gesunder Freiwilliger jüngeren Alters ein QTcF von > 480 ms oder eine QTcF-Änderung von > 60 ms gegenüber der Kontrolle
• war die Inzidenz von QTcF > 450 ms oder QTcF-Anstiegen von > 30 ms gegenüber der Kontrolle gering und im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Lasmiditan und Placebo erhielten
• hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern ein maximales QRS ≥ 120 ms. Von diesen hatte keiner eine QRS-Änderung von ≥ 110 ms gegenüber der Kontrolle und eine Änderung von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert und
• hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern eine maximale PR von < 120 ms oder ≥ 220 ms und kein Teilnehmer hatte eine maximale Veränderung gegenüber der Kontrolle von < 200 ms und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von > 50 % oder eine maximale Veränderung gegenüber der Kontrolle von ≥ 200 ms und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 25 %.6

In einer gründlichen QT-Studie war Lasmiditan

• im Vergleich zu Placebo mit einer Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute verbunden und
• hatte bei einer Dosis von 400 mg (das Doppelte der empfohlenen Tagesdosis) keinen signifikanten Einfluss auf das QTcF-Intervall.6

Obwohl eine kleine Anzahl wahrscheinlicher kardiovaskulärer AE und TEAE berichtet wurde, war der Prozentsatz dieser Ereignisse, der bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten beobachtet wurde, höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten, einschließlich

• AE (2,4 % vs. 1,5 %) und
• TEAE (1,6 % vs. 0,6 %).6

Diese waren in erster Linie auf Ereignisse wie

• Palpitationen,
• Tachykardie und
• erhöhte Herzfrequenz zurückzuführen.6

Die gemeldeten Palpitationen waren alle leicht bis mittelschwer, und in mehr als der Hälfte der Fälle traten gleichzeitig andere TEAE auf, die neurologischer Natur waren.6

Es wurde 1 nicht schwerwiegendes ischämisches CV-TEAE mit einer T-Wellen-Anomalie im EKG bei einem Patienten berichtet, der gleichzeitig supraventrikuläre Extrasystolen und supraventrikuläre Tachykardien hatte.6

Bei keinem der wahrscheinlichen CV-TEAE wurde auf standardisierter Medical Dictionary for Regulatory Activities-Abfrageebene oder auf Ebene der individuellen Vorzugsbegriffe eine statistische Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Lasmiditan-Dosen von 100 mg und 200 mg beobachtet.6

Der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem möglichen CV-AE war in der Gruppe der ausschließlich mit Lasmiditan behandelten Patienten höher (4,3 %) als bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten im Pool der placebokontrollierten Phasen 2 und 3 (2,4 %).6

Die höheren Raten sind wahrscheinlich auf mehrere Anfälle über einen längeren Zeitraum zurückzuführen, die eine größere Chance für mehrere Ereignisse bieten.6

Während der placebokontrollierten Behandlung gab es 2 mit Lasmiditan behandelte Patienten, die schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (SAE) berichteten, einschließlich

• eines Berichts über während der Therapie aufgetretene Hypertonie (bei einem Patienten mit vorbestehender Hypertonie) und
• eines Berichts über eine tiefe Venenthrombose, die nachweislich nicht auf die Behandlung zurückzuführen war.6

Beide Patienten schlossen die Studie ab.6 

Keiner der mit Placebo behandelten Patienten berichtete über ein CV-SAE.6

Im Pool aller mit Lasmiditan behandelten Patienten berichteten insgesamt 13 Patienten über 16 SAE (11 Patienten zusätzlich zu denen, die im placebokontrollierten Pool beobachtet wurden). Diese 11 Patienten hatten 14 SAE.6

Unter diesen 14 SAE waren

• 2 zusätzliche während der Therapie aufgetretene SAE bei einem Patienten und
• 12 zusätzliche SAE bei 10 Patienten, die nachweislich nicht auf die Behandlung zurückzuführen waren.6

In keinem der Behandlungsarme der placebokontrollierten Studien der Phasen 2 und 3 wurden Abbrüche aufgrund eines wahrscheinlichen kardiovaskulären Ereignisses berichtet.6

Insgesamt 10 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von 11 möglichen CV-AE ab. Ein Patient berichtete über 2 Ereignisse, die zum Abbruch führten, und 9 von 11 Ereignissen waren während der Therapie aufgetretene Ereignisse.6

Abbrüche aufgrund möglicher CV-TEAE umfassten folgende AE:

• Palpitationen (n = 3, wobei einer der Patienten auch über erhöhte Herzfrequenz berichtete)
• erniedrigte Herzfrequenz (n = 2)
• Atemnot (n = 2)
• erhöhte Herzfrequenz (n = 1) und
• unregelmäßige Herzfrequenz (n = 1).6

Ein Patient brach die Behandlung aufgrund eines nicht während der Therapie aufgetretenen möglichen CV-AE ab (Kardiomyopathie und Hypertonie).6

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Die Analyse der Langzeit-Sicherheit wurde an die Patienten und die Zeit angepasst, wobei die Anpassung sich auf die Patientenexposition bezog. Insgesamt wurde bei allen Migräneepisoden über eine kleine Anzahl von CV-TEAE und CV-AE berichtet, wobei für die CV-AE kein Dosistrend beobachtet wurde.6

Die Raten während der Therapie aufgetretener CV-Ereignisse (Vorfälle und wiederkehrende Ereignisse) wurden für 3 Zeiträume berechnet, da einige kardiovaskuläre Ereignisse möglicherweise nicht als während der Therapie aufgetreten gemeldet oder zu einem späteren Zeitpunkt identifiziert wurden. Diese Auswertungszeiträume umfassten

• während der Therapie aufgetreten (< 48 Stunden nach der Einnahme)
• intermediär (48 Stunden bis 1 Woche nach der Einnahme) und
• langfristig (> 1 Woche nach der Einnahme).10

In der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse (innerhalb von 48 Stunden nach der Lasmiditan-Einnahme) traten im Vergleich zu späteren Zeitpunkten CV-Ereignisse wie Palpitationen und Tachykardie häufiger auf.10

In der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse traten keine vasokonstriktionsbedingten CV-Ereignisse (z. B. Angina pectoris) auf, und solche Ereignisse wurden im Allgemeinen selten beobachtet. Die absolute Anzahl reichte von 1 bis 3, und alle traten während des langfristigen Zeitraums auf, was die klinische Interpretation einschränkte.10,11

Bei Ereignissen wie erhöhtem BP und Hypertonie wurden, obwohl die Ereignisraten in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse höher waren, auch Ereignisse in der intermediären und in der langfristigen Phase gemeldet.10Die klinische Signifikanz dieser Ereignisse ist durch mögliche Beeinträchtigungen bei der Meldung in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse eingeschränkt.6

In GLADIATOR wurde eine Zusammenfassung der Patienten mit Veränderungen (entweder neue oder erhöhte Dosis) der CV-Medikamente während der Studie analysiert.6

Insgesamt berichteten 5,4 % der Patienten während der Studie über Veränderungen bei ≥ 1 CV-Medikamenten. Es gab keinen nennenswerten Unterschied zwischen Patienten, die mit 100 mg oder 200 mg Lasmiditan behandelt wurden. Bei allen Klassen von CV-Medikamenten war der Prozentsatz der Patienten mit Veränderungen gering, wobei es bei den folgenden Mitteln Veränderungen bei ≥ 1 % gab:

• Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (1,8 %)
,
• antithrombotische Mittel (1,0 %)
• Betablocker (1,0 %) und
• Lipid-Modifizierungsmittel (1,2 %).6

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