Rayvow® Lasmiditan

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Was ist das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Rayvow® (Lasmiditan)?

In klinischen Studien mit Lasmiditan wurde über eine geringe Anzahl von kardiovaskulären, während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen (CV-TEAE) berichtet, darunter Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz und Tachykardie.

AT_DE_cFAQ_LAS103_X1_CV_SAFETY
cFAQ
cFAQ
AT_DE_cFAQ_LAS103_X1_CV_SAFETY
de

Informationen aus der Fachinformation für Lasmiditan im Zusammenhang mit kardiovaskulärer Sicherheit

Lasmiditan wurde mit einer Abnahme der Herzfrequenz (HF) in Verbindung gebracht.1 

Propranolol und Lasmiditan zusammen verringerten die HF um ein mittleres Maximum von 19,3 Schlägen pro Minute (d. h. eine zusätzliche Abnahme von 5,1 Schlägen pro Minute im Vergleich zu Propranolol allein). Dies sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen diese Größenordnungen einer HF-Abnahme ein Problem darstellen könnte, einschließlich Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Herzfrequenz senken.1

In einer umfangreichen QT-Studie zeigte Lasmiditan im Vergleich zu Placebo eine Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute, und die Einnahme einer supra-therapeutischen Dosis von 400 mg deutete auf eine Verlängerung der QTc-Zeit bei Frauen hin. Subgruppenanalysen legten geschlechtsspezifische Unterschiede nahe, da bei der weiblichen Subgruppe eine deutlichere QTc-Zeit-Verlängerung beobachtet wurde. Da die empfohlene Höchstdosis jedoch auf 200 mg begrenzt ist, wird kein klinisch relevanter Effekt erwartet.1

In klinisch-pharmakologischen Studien wurde Lasmiditan mit einer Abnahme der Herzfrequenz um 5 bis 10 Schläge/min assoziiert, verglichen mit einer Abnahme um 2 bis 5 Schlägen/min bei Placebo. Die Inzidenz einer Bradykardie (< 50 Schläge/min und eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ≥ 15 Schläge/min) betrug bei Patienten, die mit Lasmiditan behandelt wurden, 7 % bei 50 mg, 3 % bei 100 mg, 4 % bei 200 mg und 1 % bei Behandlung mit Placebo.1

Die einmalige Einnahme von Lasmiditan kann zu einem vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks führen.1 

  • Bei nicht-älteren gesunden Probanden wurde eine Stunde nach Einnahme von 200 mg Lasmiditan ein mittlerer Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks um ca. 2 bis 3 mm Hg, verglichen mit dem Anstieg von 1 mm Hg nach Einnahme von Placebo, beobachtet.
  • Bei gesunden Freiwilligen über 65 Jahren betrug der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks eine Stunde nach der Einnahme von 200 mg Lasmiditan 7 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Einnahme von Placebo führte zu einem mittleren Anstieg von 4 mm Hg.
  • Zwei Stunden nach der Einnahme zeigte sich kein Anstieg des mittleren Blutdrucks unter Lasmiditan im Vergleich zu Placebo.
  • Die klinischen Daten zur Anwendung von Lasmiditan bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sind begrenzt.

Auswertung der kardiovaskulären Sicherheit

Das kardiovaskuläre (CV) Sicherheitsprofil von Lasmiditan wurde anhand einer gepoolten Analyse von 4439 erwachsenen Patienten aus den Studien SAMURAI und SPARTAN bewertet, darunter insgesamt

  • 1262 Patienten, die Placebo erhielten und
  • 3177 Patienten, die Lasmiditan (50 mg, 100 mg oder 200 mg) erhielten.2

Eine Übersicht über die klinischen Studien der Phase 3 finden Sie nachfolgend Übersicht über Phase-3-Studien mit Lasmiditan.

Die meisten Patienten waren weiblich (> 80 %) und kaukasisch (> 77 %) mit einem Durchschnittsalter von 42 bis 43 Jahren.3,4

In beiden Studien

  • wurde im Prüfplan keine obere Altersgrenze festgelegt und
  • durften Patienten mit CV-Risikofaktoren wie Hypertonie, erhöhtem Cholesterin, Diabetes (außer Patienten mit Diabetes-Komplikationen) und Rauchen aufgenommen werden.5,6

Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder Anzeichen von koronarer Herzkrankheit, klinisch signifikanter Arrhythmie oder unkontrollierter Hypertonie wurden

  • aus SAMURAI ausgeschlossen und
  • aus SPARTAN nicht ausgeschlossen.6

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als während der Therapie aufgetreten definiert, wenn es innerhalb von 48 Stunden von Folgendem zum ersten Mal auftrat oder sich im Schweregrad verschlechterte:

  • nach der ersten Dosis (Lasmiditan oder Placebo), unabhängig davon, ob eine zweite Dosis in SAMURAI und SPARTAN eingenommen wurde,2 sowie
  • nach einer beliebigen Dosis in einer gepoolten Analyse aller mit Lasmiditan behandelten Patienten in SPARTAN, SAMURAI und GLADIATOR (ausgenommen während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse (TEAE) unter Placebo als erste Dosis in SPARTAN und SAMURAI).5

Unerwünschte Ereignisse unabhängig vom zeitlichen Zusammenhang mit der Dosierung wurden ebenfalls analysiert, da einige CV-Ereignisse möglicherweise zu einem späteren Zeitpunkt identifiziert wurden (z. B. während Labor-, Vitalparameter- und/oder Elektrokardiogramm(EKG)-Untersuchungen).5 

Definitionen zur kardiovaskulären Sicherheit und Suchstrategien zur Identifizierung potentieller CV-AE in den Phase-3-Studien werden erörtert in: Definitionen und Suchstrategie zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit .

Kardiovaskuläre Begleitmedikation

Insgesamt 21,4 % der mit Lasmiditan behandelten und 22,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichteten zu Studienbeginn in SAMURAI und SPARTAN über die gleichzeitige Anwendung von CV-Medikamenten.5

In SAMURAI und SPARTAN gab es zu Studienbeginn keinen statistischen Unterschied in der Häufigkeit der gleichzeitigen Anwendung von CV-Arzneimitteln zwischen den Behandlungsgruppen, weder insgesamt noch für eine der Medikamentenklassen. Die am häufigsten verwendeten Medikamente in beiden Behandlungsgruppen waren

  • Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (8,8 % vs. 9,1 %)
  • Lipid-Modifizierungsmittel (8,6 % vs. 9,1 %) und
  • Betablocker (4,9 % vs. 5,9 %).5 

In GLADIATOR wurde eine Zusammenfassung der Patienten mit Veränderungen (entweder neue oder erhöhte Dosis) der CV-Medikamente während der Studie analysiert.5

Insgesamt berichteten 5,4 % der Patienten während der Studie über Veränderungen bei ≥ 1 CV-Medikamenten. Es gab keinen nennenswerten Unterschied zwischen Patienten, die mit 100 mg oder 200 mg Lasmiditan behandelt wurden. Bei allen Klassen von CV-Medikamenten war der Prozentsatz der Patienten mit Veränderungen gering, wobei es bei den folgenden Mitteln Veränderungen bei ≥ 1 % gab:

  • Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (1,8 %)
  • ,
  • antithrombotische Mittel (1,0 %)
  • Betablocker (1,0 %) und
  • Lipid-Modifizierungsmittel (1,2 %).5

Kardiovaskuläre Befunde während der klinischen Phase-3-Studien

Blutdruck und Pulsveränderungen

Die durchschnittlichen Veränderungen des Blutdrucks und Pulses waren

  • leicht
  • statistisch unerheblich und
  • wurden bei der Überprüfung der mit Lasmiditan und mit Placebo behandelten Patienten nicht als klinisch bedeutsam angesehen.2,5

Insgesamt war die Anzahl der Patienten mit niedrigen, hohen oder potentiell klinisch signifikanten Blutdruckanstiegen (systolisch oder diastolisch) entweder zu oder nach Studienbeginn niedrig und in allen Behandlungsgruppen ähnlich.2

Veränderungen der Vitalparameter, die sowohl für mit Lasmiditan als auch für mit Placebo behandelte Patienten als wahrscheinliche CV-TEAE berichtet wurden, sind in Wahrscheinliche während der Behandlung auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkungen – Doppelblinde, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 3 verfügbar.5

Die Untersuchungen der Vitalparameter wurden nicht notwendigerweise in zeitlicher Nähe zur Dosierung beurteilt und die Interpretation der klinischen Relevanz der beobachteten Veränderungen ist begrenzt.2

Veränderungen des Elektrokardiogramms

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Lasmiditan und Placebo bei den EKG-Parametern einschließlich Fridericia's korrigiertes QT-Intervall (QTcF) bzw. bei den qualitativen Befunden.5 -In den gepoolten Behandlungsgruppen mit Placebo und Lasmiditan wies ein ähnlicher Anteil der Patienten kategoriale (niedrige oder hohe) EKG-Veränderungen bei Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Intervall, nicht korrigiertem QT-Intervall und QTcF auf. Dabei gab es bei keiner der kategorialen Veränderungen statistisch signifikante Unterschiede zwischen den 2 Gruppen. In keiner der Behandlungsgruppen trat bei Patienten ein QTcF-Wert von > 500 ms auf.2

Es gab 1 Patienten unter Lasmiditan (und keinen unter Placebo) mit einer EKG-Veränderung, die als wahrscheinliches CV-TEAE gemeldet wurde, EKG-anomal (Wahrscheinliche während der Behandlung auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkungen – Doppelblinde, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 3). Bei diesem Patienten zeigte sich nach Abschluss der Studie eine leichte EKG-Anomalie (Rechtsschenkelblock und Linksachsenabweichung), die zu einem unbekannten Zeitpunkt nach der letzten Lasmiditan-Dosis auftrat.2,5 Der Patient

  • berichtete über keine gleichzeitigen Ereignisse
  • hatte beim Screening eine bereits bestehende Sinusarrhythmie und
  • hatte keine relevante medizinische Vorgeschichte.5

Kardiovaskuläre Befunde in klinischen Pharmakologiestudien

Blutdruck und Pulsveränderungen

Lasmiditan kann nach einer Einzeldosis den Blutdruck erhöhen. Bei gesunden Freiwilligen jüngeren Alters ergab sich 1 Stunde nach der Verabreichung eine mittlere Erhöhung des ambulanten systolischen und diastolischen Blutdrucks um

  • etwa 2 bis 3 mmHg für Lasmiditan 200 mg und
  • bis zu 1 mmHg für Placebo.5

Bei gesunden Freiwilligen im Alter von über 65 Jahren ergab sich 1 Stunde nach der Verabreichung eine mittlere Erhöhung des ambulanten systolischen Blutdrucks um

  • 7 mmHg für Lasmiditan 200 mg und
  • 4 mmHg für Placebo.7

By 2 hours, there were no increases in mean blood pressure with lasmiditan compared to placebo. Bei Patienten, bei denen diese Veränderungen möglicherweise nicht toleriert werden, sollte in Betracht gezogen werden, den Blutdruck nach der Anwendung von Lasmiditan zu messen.5

In klinischen Pharmakologiestudien war Lasmiditan mit einer maximalen mittleren Abnahme der Herzfrequenz von 5 bis 10 Schlägen pro Minute verbunden, während Placebo mit einer Abnahme von 2 bis 5 Schlägen pro Minute verbunden war. Die maximale mittlere Abnahme der Pulsfrequenz gegenüber dem Ausgangswert trat innerhalb der ersten 3 Stunden nach der Einnahme auf. Die Abnahme der Pulsfrequenz erschien am stärksten bei Teilnehmern, die die höchste Pulsfrequenz zu Studienbeginn aufwiesen.5

Die Inzidenz von Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute und eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 15 Schlägen pro Minute) betrug

  • 7 % für Lasmiditan 50 mg
  • 3 % für Lasmiditan 100 mg
  • 4 % für Lasmiditan 200 mg und
  • 1 % für Placebo.5

Veränderungen des Elektrokardiogramms

Da in allen Phase-2- und Phase-3-Studien mit oraler Verabreichung die EKG-Untersuchungen nicht unbedingt in zeitlicher Nähe zur Einnahme von Lasmiditan durchgeführt wurden, ist die Interpretation der beobachteten Veränderungen und deren klinische Relevanz begrenzt.5

In klinischen Pharmakologiestudien, in denen die EKG in regelmäßigen Abständen nach der Einnahme durchgeführt wurden, waren die Ergebnisse relevanter, führten jedoch zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der gemessenen EKG-Parameter.5

In den klinischen Pharmakologiestudien

hatte kein gesunder Freiwilliger jüngeren Alters ein QTcF von > 480 Millisekunden (msec) oder eine QTcF-Änderung von > 60 ms gegenüber der Kontrolle

  • war die Inzidenz von QTcF > 450 ms oder QTcF-Anstiegen von > 30 ms gegenüber der Kontrolle gering und im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Lasmiditan und Placebo erhielten
  • hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern ein maximales QRS ≥ 120 ms. Von diesen hatte keiner eine QRS-Änderung von ≥ 110 ms gegenüber der Kontrolle und eine Änderung von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert und
  • hatte eine kleine Anzahl von Teilnehmern eine maximale PR von < 120 ms oder ≥ 220 ms und keiner der Teilnehmer eine maximale Veränderung von < 200 ms gegenüber der Kontrolle und eine Veränderung von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert oder eine maximale Veränderung von ≥ 200 ms gegenüber der Kontrolle und eine Veränderung von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert.5

In einer gründlichen QT-Studie war Lasmiditan

  • im Vergleich zu Placebo mit einer Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute verbunden und
  • hatte bei einer Dosis von 400 mg (das Doppelte der empfohlenen Tagesdosis) keinen signifikanten Einfluss auf das QTcF-Intervall.5

Zurück zu Inhaltsübersicht.

Wahrscheinliche während der Behandlung auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkungen: SAMURAI UND SPARTAN

In allen 9 standardisierten MedDRA-Abfragen (SMQ) berichtete ein geringer Anteil der mit Lasmiditan behandelten Patienten (0,9 %) und der mit Placebo behandelten Patienten (0,4 %) über wahrscheinliche CV-TEAE, wobei

  • für keine der Behandlungsgruppen Ereignisse in 4 der SMQ gemeldet wurden (SMQ für Herzinsuffizienz, SMQ für Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems, SMQ für embolische und thrombotische Ereignisse und SMQ für ischämische Herzkrankheit)2,5,6
  • keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Lasmiditan und Placebo behandelten Patienten bei 4 der verbleibenden 5 SMQ beobachtet wurden und
  • es bei der die SMQ für Herzrhythmusstörungen die höchste Häufigkeit von wahrscheinlichen CV-TEAE gab, die bei mit Lasmiditan behandelten Patienten auch signifikant höher waren als bei mit Placebo behandelten Patienten: Wahrscheinliche während der Behandlung auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkungen – Doppelblinde, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 3. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.5,6

Es wurden keine ischämischen CV-Ereignisse berichtet, die auf eine Vasokonstriktion zurückzuführen sein könnten, wie zum Beispiel Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, ischämischer Schlaganfall oder Angina.2,6

Bei keinem der wahrscheinlichen CV-TEAE wurde auf SMQ-Ebene oder auf Ebene der individuellen Vorzugsbegriffe eine statistische Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Lasmiditan-Dosen von 100 mg und 200 mg beobachtet.5

Wahrscheinliche während der Behandlung auftretende kardiovaskuläre Nebenwirkungen – Doppelblinde, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 35,6

SMQ
PTa

PBO
N = 1262
n (%)

LTN 50 mg
N = 654
n (%)

LTN 100 mg
N = 1265
n (%)

LTN 200 mg
N = 1258
n (%)

LTN All
N = 3177
n (%)

ODERb
LTN All vs. PBO

Patienten mit ≥ 1 möglichen CV-TEAE

5 (0,4)

3 (0,5)

13 (1,0)

14 (1,1)

30 (0,9)

2,46

Herzrhythmusstörungen (SMQ)

3 (0,2)

3 (0,5)

12 (0,9)

12 (1,0)

27 (0,8)c

3,59

Palpitationen

1 (0,1)

2 (0,3)

4 (0,3)

6 (0,5)

12 (0,4)

4,67

Tachykardie

0 (0,0)

1 (0,2)

3 (0,2)

2 (0,2)

6 (0,2)

NA

Herzfrequenz erhöht

1 (0,1)

0 (0,0)

3 (0,2)

2 (0,2)

5 (0,2)

1,89

Bradykardie

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,0)

0,50

EKG anomal

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,0)

NA

Sinusbradykardie

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Synkope

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Kardiomyopathie (SMQ)

1 (0,1)

2 (0,3)

5 (0,4)

7 (0,6)

14 (0,4)

5,45

Palpitationen

1 (0,1)

2 (0,3)

4 (0,3)

6 (0,5)

12 (0,4)

4,67

EKG anomal

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,0)

NA

Synkope

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Hypertonie (SMQ)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

2 (0,2)

3 (0,1)

NA

Hypertonie

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,1)

2 (0,1)

NA

Blutdruck erhöht

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Pulmonale Hypertonie (SMQ)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0,00

Herzgeräusch

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0,00

Torsade de pointes/QT-Verlängerung (SMQ)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Synkope

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,1)

1 (0,0)

NA

Beliebiger Abdominalschmerz (PT)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0,00

Schmerzen Oberbauch

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0,00

Abkürzungen: CV = kardiovaskulär (cardiovascular); EKG = Elektrokardiogramm; LTN = Lasmiditan; LTN All = alle Lasmiditan-Dosen gepoolt; NA = nicht anwendbar; PBO = Placebo; PT = bevorzugter Begriff (preferred term); SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standardized MedDRA query); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

aEinige Vorzugsbegriffe für Ereignisse können in mehr als 1 SMQ erscheinen, da sich die SMQ nicht gegenseitig ausschließen.

bMantel-Haenszel-Wahrscheinlichkeitsverhältnis geschichtet nach Studie und 95 % CI (CI berechnet, wenn es ≥ 4 Ereignisse im Zähler und ≥ 1 Ereignisse im Nenner gab).

cp = 0,023 vs. Placebo.

Zurück zu Inhaltsübersicht

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die wahrscheinlich kardiovaskulärer Art waren

Während der placebokontrollierten, doppelblinden Behandlung der Phase 3 traten 2 CV-SAE bei 2 mit Lasmiditan behandelten Patienten und keine CV-SAE bei den mit Placebo behandelten Patienten auf. Bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten

  • hatte 1 Patient ein während der Therapie aufgetretenes SAE von Hypertonie und
  • hatte 1 Patient ein nicht während der Therapie aufgetretenes SAE einer tiefen Venenthrombose.5

Keines der Ereignisse wurde als mit der Lasmiditan-Behandlung in Zusammenhang stehend erachtet.5

Bei dem Hypertonie-SAE wurde der Patient wegen einer Verschlechterung der Hypertonie ins Krankenhaus eingeliefert, die zu einem unbekannten Zeitpunkt nach der zweiten Dosis der Studienmedikation auftrat und 5 Tage andauerte. Dieser Patient

  • hatte bereits bestehende Hypertonie und nahm zum Zeitpunkt des Screenings 100 mg Nifedipin ein
  • hatte am Tag der Hypertonie eine Migräne
  • hatte keine anderen AE und
  • schloss die Studie ab.5,6

Das SAE in Form einer mittelschweren tiefen Venenthrombose mit okklusiver Thrombose der rechten unteren Extremität trat 1 Tag vor Beginn der Behandlung mit Lasmiditan auf und war zum Zeitpunkt des Studienabschlusses noch nicht ausgeheilt. Der Patient

  • hatte gleichzeitig Schwindelgefühl
  • hatte Adipositas in der Vorgeschichte
  • wurde trotz ärztlichen Rats nicht ins Krankenhaus eingeliefert und
  • schloss die Studie ab.5

Zurück zu Inhaltsübersicht

Unerwünschte Ereignisse, die wahrscheinlich kardiovaskulärer Art sind und zum Abbruch führen

Bei SAMURAI und SPARTAN wurden keine Abbrüche aufgrund eines wahrscheinlichen CV-Ereignisses gemeldet.5,6

Basierend auf den Studiendesigns der Studien SAMURAI und SPARTAN3,4 wurde erwartet, dass nur wenige Patienten die Einnahme aufgrund eines AE abbrechen würden, da es sich um Studien zu einzelnen Anfällen handelte und nach der Einnahme die einzigen verbleibenden Prüfplan-Verfahren diejenigen bei der Studienvisite am Ende der Studie waren.5 Daten zur Langzeit-Einhaltung und -Compliance sind nicht verfügbar;2 weitere Sicherheitsdaten von GLADIATOR sind unten aufgeführt.

Zurück zu Inhaltsübersicht

Kardiovaskuläre Langzeit-Sicherheit

Es gab insgesamt 2030 Patienten in GLADIATOR, die mindestens 1 Dosis Lasmiditan erhielten.5 Die nachfolgenden Informationen basieren auf Zwischenergebnissen (bis 6. März 2018) zu 1978 Patienten, die mindestens 1 Dosis Lasmiditan erhielten.8,9

Die Analyse der Langzeit-Sicherheit wurde an die Patienten und die Zeit angepasst, wobei die Anpassung sich auf die Patientenexposition bezog. Insgesamt wurde bei allen Migräneepisoden über eine kleine Anzahl von CV-TEAE und CV-AE berichtet, wobei für die CV-AE kein Dosistrend beobachtet wurde.5

Die Raten während der Therapie aufgetretener CV-Ereignisse (Vorfälle und wiederkehrende Ereignisse) wurden für 3 Zeiträume berechnet, da einige kardiovaskuläre Ereignisse möglicherweise nicht als während der Therapie aufgetreten gemeldet oder zu einem späteren Zeitpunkt identifiziert wurden. Diese Auswertungszeiträume umfassten

  • während der Therapie aufgetreten (< 48 Stunden nach der Einnahme)
  • intermediär (48 Stunden bis 1 Woche nach der Einnahme) und
  • langfristig (> 1 Woche nach der Einnahme).9

In der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse (innerhalb von 48 Stunden nach der Lasmiditan-Einnahme) traten im Vergleich zu späteren Zeitpunkten CV-Ereignisse wie Palpitationen und Tachykardie häufiger auf.9

Ereignisse mit hohem Blutdruck und Hypertonie wurden auch in der intermediären und in der langfristigen Phase gemeldet, aber die Ereignisraten waren in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse höher.9 Die klinische Signifikanz dieser Ereignisse ist durch mögliche Beeinträchtigungen bei der Meldung in der Phase für die während der Therapie aufgetretenen Ereignisse eingeschränkt.5

In der behandlungsbedingten Phase traten keine vasokonstriktionsbedingten kardiovaskulären Ereignisse (z. B. Angina pectoris) auf, und solche Ereignisse wurden im Allgemeinen selten beobachtet. Die absolute Anzahl reichte von 1 bis 3, alle in der fernen Periode, was die klinische Interpretation einschränkte.8,9 

Insgesamt 8 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von 9 möglichen CV-AE ab. Ein Patient berichtete über 2 Ereignisse, die zum Abbruch führten, und 7 von 9 Ereignissen waren während der Therapie aufgetretene Ereignisse.5

Abbrüche aufgrund möglicher CV-TEAE umfassten folgende AE:

  • erniedrigte Herzfrequenz (n = 2)
  • Palpitationen (n = 2, wobei einer der Patienten auch über erhöhte Herzfrequenz berichtete) und
  • Atemnot (n = 2).5

Je ein Patient brach die Behandlung aufgrund eines nicht während der Therapie aufgetretenen möglichen CV-AE ab (Kardiomyopathie und Hypertonie).5

Zurück zu Inhaltsübersicht.

Referenzen

1Rayvow [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Krege JH, Rizzoli PB, Liffick E, et al. Safety findings from phase 3 lasmiditan studies for acute treatment of migraine: results from SAMURAI and SPARTAN. Cephalalgia. 2019;39(8):957-966. http://dx.doi.org/10.1177/0333102419855080

3Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019;142(7):1894-1904. http://dx.doi.org/10.1093/brain/awz134

4Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, et al; COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: a phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91(24):e2222-e2232. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006641

5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6Shapiro RE, Hochstetler HM, Dennehy EB, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Headache Pain. 2019;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s10194-019-1044-6

7Wilbraham D, Doty EG, Hochstetler H, Yu Y. Pharmacokinetics, safety and tolerability of lasmiditan in healthy elderly subjects. Eur J Neurol. 2020;27(suppl 1):447. 6th Congress of the European Academy of Neurology (EAN) abstract EPR3054. https://doi.org/10.1111/ene.14307

8Brandes JL, Klise S, Krege JH, et al. Interim results of a prospective, randomized, open-label, phase 3 study of the long-term safety and efficacy of lasmiditan for acute treatment of migraine (the GLADIATOR study). Cephalalgia. 2019;39(11):1343-1357. http://dx.doi.org/10.1177/0333102419864132

9Rosen N, Mathew PG, Buchanan AS, et al. Long-term cardiovascular safety of lasmiditan for the acute treatment of migraine for up to one year: interim results of an open-label phase 3 study (GLADIATOR). Headache. 2020;60(suppl 1):111. 62nd Annual Scientific Meeting American Headache Society abstract. https://doi.org/10.1111/head.13854

Anhang

Übersicht über Phase-3-Studien mit Lasmiditan

Lasmiditan zur Akutbehandlung von Migräne wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zu einzelnen Migräneanfällen bei erwachsenen Patienten untersucht: SAMURAI und SPARTAN.3,4

Die in diesen Studien geprüfte Lasmiditan-Dosen waren:

  • 100 mg und 200 mg in SAMURAI und
  • 50 mg, 100 mg und 200 mg in SPARTAN.3,4

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 bzw. 1:1:1:1 entweder zur Studienbehandlung oder zum Placebo randomisiert.3,4 

Patienten, die SAMURAI oder SPARTAN abgeschlossen hatten, konnten sich für die Teilnahme an GLADIATOR entscheiden, einer 12-monatigen, offenen Sicherheitsstudie zur Bewertung der intermittierenden Langzeitanwendung von Lasmiditan zur Akutbehandlung von Migräne.8

In GLADIATOR wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten

  • Lasmiditan 100 mg oder
  • Lasmiditan 200 mg.8

Wenn der Schmerz des Migräneanfalls nach 2 Stunden nicht abklang oder der Patient innerhalb von 2 Stunden schmerzfrei wurde, die Schmerzen jedoch wiederkehrten, war eine zweite Dosis Lasmiditan bis zu 24 Stunden nach der ersten Dosis erlaubt, sofern keine anderen Migränemedikamente verwendet worden waren.8

Definitionen und Suchstrategie zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit

Potenzielle CV-AE für die gesamte Migränepopulation wurden unter Verwendung der unten aufgeführten MedDRA-SMQ (Version 21.0) identifiziert, insbesondere mit breit und eng gefassten Begriffen. Aus diesen SMQ wurde eine Liste von Patienten erstellt, die ein potentielles CV-AE aufwiesen.5

Die eng gefassten MedDRA-SMQ-Begriffe umfassten bevorzugte Begriffe, die mit hoher Wahrscheinlichkeit die Erkrankung von Interesse darstellen, während breit gefasste Begriffe zusätzliche bevorzugte Begriffe beinhalteten, die die Erkrankung von Interesse darstellen können, sich aber bei näherer Betrachtung auch als von geringem oder keinem Interesse erweisen können.5

Breit und eng gefasste Begriffe in den folgenden SMQ wurden zusammen mit den bevorzugten Begriffen Schmerz abdominal, Schmerzen Oberbauch und Schmerzen Unterbauch analysiert.5,6

  • Herzrhythmusstörungen (einschließlich Sub-SMQ; SMQ 20000049)
  • Herzinsuffizienz (SMQ 20000004)
  • Kardiomyopathie (SMQ 20000150)
  • Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems (einschließlich Sub-SMQ; SMQ 20000060)
  • Embolische und thrombotische Ereignisse (einschließlich Sub-SMQ; SMQ 20000081)
  • Hypertonie (SMQ 20000147)
  • Ischämische Herzkrankheit (einschließlich Sub-SMQ; SMQ 20000043)
  • Pulmonale Hypertonie (SMQ 20000130)
  • Torsade de pointes/QT-Verlängerung (SMQ 20000001)

Die resultierende Auflistung potentieller CV-AE wurde dann von einer Gruppe nicht verblindeter Lilly-Ärzte überprüft, um zu bestimmen, welche möglicherweise kardiovaskulär waren. Wenn beispielsweise das AE „Ödem“ in enger Verbindung mit einer lokalen Schädigung auftrat, wurde dies nicht als mögliches CV-AE angesehen.5,6

Zurück zu Inhaltsübersicht

Datum der letzten Prüfung: 26. Mai 2020


Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

Medizinische Information
montags bis freitags von 08.30 Uhr bis 16.30 Uhr

06172-273-2222

Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Live Chat

Live Chat ist nicht verfügbar.

montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular