Verzenios® Abemaciclib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Verzenios® (Abemaciclib): Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Abemaciclib wurden Wechselwirkungen mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren beobachtet.

Verstoffwechselung von Abemaciclib

Die Clearance von Abemaciclib findet hauptsächlich über die hepatische Verstoffwechselung statt.1

Abemaciclib wird primär von CYP3A zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt.1

Der Hauptstoffwechselweg ist die Bildung von

  • N-Desethylabemaciclib (M2).1

Zusätzliche Metaboliten umfassen

  • Hydroxyabemaciclib (M20)

  • Hydroxy-N-Desethylabemaciclib (M18) und

  • einen oxidativen Metabolit (M1).1

Von diesen Metaboliten sind M2, M18 und M20 mit ähnlicher Wirksamkeit wie Abemaciclib aktiv.1

Wirkung anderer Medikamente auf Abemaciclib

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren mit Abemaciclib ist zu vermeiden.2

Beispiele für starke CYP3A4-Inhibitoren sind: Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol oder Voriconazol. Der Verzehr von Grapefruit und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden. 2

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.2

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Abemaciclib ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3,4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition von Abemaciclib und einem 2,5-fachen Anstieg der kombinierten, freien, der Aktivität angepassten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.2

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. 


Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis bis zu der Dosis zu steigern, die vor der Gabe des Inhibitors verabreicht wurde (nach 3–5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors).2

Aufgrund der minimalen systemischen Absorption topischer Produkte wird nicht erwartet, dass topisches Ketoconazol mit Abemaciclib interagiert.3

Der Verzehr von Grapefruit und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.2

Moderate CYP3A-Inhibitoren

Es ist keine Dosisanpassung bei Patientinnen erforderlich, die mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden. Es sollte jedoch eine genaue Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen.2

Starke und moderate CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Abemaciclib zu vermeiden.2

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einem Absinken der Plasma-Konzentration von Abemaciclib um 95 % und der freien, der Aktivität angepassten Plasma-Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten gemessen an AUC0–∞ um 77 %. 2

Loperamid

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 8 mg Loperamid mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib (2,7x genehmigte empfohlene Dosis von 150 mg) bei gesunden Teilnehmern erhöhte die relative der Aktivität angepassten ungebundenen AUC0-INF von Abemaciclib plus seinen aktiven Metaboliten um 12 %, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.1

Endokrine Therapien

In klinischen Studien bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevante Wirkung von Fulvestrant, Anastrozol, Letrozol oder Exemestan auf die PK von Abemaciclib.1

Säurereduzierende Mittel

Aufgrund der Löslichkeit und der Metallionen-Bindungseigenschaften von Abemaciclib wird nicht erwartet, dass säurereduzierende Mittel die orale Absorption von Abemaciclib beeinflussen.1

Eine In-vitro-Studie wurde durchgeführt, um das Risiko einer Wechselwirkung zwischen Abemaciclib und Metallionen (Magnesium, Calcium, Eisen, Wismut, Zink und Aluminium) zu bewerten, die häufig in Antazida vorkommen. Abemaciclib interagierte mit keinen der Metallionen, die üblicherweise in Antazida vorkommen.1

Eine klinische Studie zur Bewertung des Einflusses von säurereduzierenden Mitteln wie H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern auf die Absorption von Abemaciclib wurde nicht durchgeführt. Da Abemaciclib 200 mg in Lösungen bis zu einem pH-Wert von 6,8 löslich ist, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Mitteln einen Einfluss auf die Absorption und Exposition von Abemaciclib hat.1

Wirkung von Abemaciclib auf andere Medikamente

Loperamid

In einer klinischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Teilnehmern erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 8 mg Loperamid mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib bei gesunden Teilnehmern (2,7x genehmigte empfohlene Dosis von 150 mg) die relative der Aktivität angepassten AUC0-INF von Abemaciclib plus seinen aktiven Metaboliten um 12 %, die Loperamid-AUC0-INF um 9 % und Cmax um 35 % im Vergleich zu Loperamid allein. Diese Wirkungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.1

Metformin

In einer klinischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Teilnehmern erhöhte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin, einem klinisch relevanten Substrat von renalem OCT2, sowie MATE1- und 2-K-Transporter mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib (2,7x empfohlene 150-mg-Dosis) die Metformin-AUC0-INF um 37 % und Cmax um 22 % im Vergleich zu Metformin allein. Abemaciclib reduzierte die renale Clearance und die renale Sekretion von Metformin um 45 % bzw. 62 % im Vergleich zu Metformin allein, ohne die glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand Iohexol-Clearance und Serumcystatin C, zu beeinflussen.1

Endokrine Therapien

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Daher wird Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, empfohlen, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.2

CYP-Stoffwechselwege

Die folgenden PK-Ergebnisse wurden beobachtet.

  • Die AUC0-inf von Midazolam war etwa 13 % niedriger und der Cmax-Wert war etwa 15 % niedriger, wenn Midazolam in Kombination mit Abemaciclib verabreicht wurde, als wenn Midazolam allein verabreicht wurde,

  • es gab keine signifikanten PK-Unterschiede zwischen S-Warfarin und Dextromethorphan bei der Verabreichung in Kombination mit Abemaciclib und 

  • die AUC0-inf von Koffein war bei Verabreichung von Koffein in Kombination mit Abemaciclib um 56 % höher als bei alleiniger Verabreichung.4

Die Nichteinhaltung der Koffeinrestriktion war in den Daten vor und nach der Verabreichung des Arzneimittelcocktails offensichtlich, aber angesichts der Variabilität der Patienten für die Koffein-AUC wird die Wirkung auf die Koffein-AUC0-INF nicht als klinisch relevant angesehen.4

In einer klinischen Phase-I-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen erhielten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Krebs einen Arzneimittelcocktail, der 4 empfindliche CYP-Substrate allein und in Kombination mit Abemaciclib enthielt.

Die im Arzneimittelcocktail enthaltenen CYP-Substrate umfassten

  • 0,2 mg Midazolam (CYP3A4)

  • 10 mg S-Warfarin (CYP2C9)

  • 30 mg Dextromethorphan (CYP2D6) und

  • 100 mg Koffein (CYP1A2).4

Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in der PK der Substrate CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4.1,4

In-Vitro-Transporter-Studien

In einer In-vitro-Studie regulierten Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten die mRNA verschiedener CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 und 3A5) herunter und verringerten die katalytischen Aktivitäten der Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die Ergebnisse führten nicht zu klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen. Das Fehlen klinisch bedeutsamer Arzneimittelwechselwirkungen legt nahe, dass weitere Studien erforderlich sind, um die Herunterregulierung von CYP-Isoformen in vitro zu verstehen.4 

Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K in Konzentrationen, die bei der zugelassenen empfohlenen Dosierung erreichbar sind. Der beobachtete Anstieg der Kreatinin-Serumwerte in klinischen Studien mit Abemaciclib ist wahrscheinlich auf die Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin über OCT2, MATE1 und MATE2-K zurückzuführen. Abemaciclib und seine Hauptmetaboliten hemmen in klinisch relevanten Konzentrationen weder die hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 noch die renalen Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3.1

Abemaciclib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.1

Abemaciclib hemmt P-gp und BCRP. Die klinischen Konsequenzen dieses Befundes auf empfindliche P-gp- und BCRP-Substrate sind unbekannt.1

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

3. Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In: Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available at: http://online.lexi.com. Updated August 10, 2018. Accessed September 10, 2018.

4. Turner PK, Hall SD, Chapman SC, et al. Abemaciclib does not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4 substrates in patients with cancer. Drug Metab Dispos. 2020;48(9):796-803. https://doi.org/10.1124/dmd.119.090092

Glossar

AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve)

AUC0-INF = Fläche unter der Kurve (area under the curve) von Zeitpunkt 0 bis zur Unendlichkeit

BCRP = Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein)

Cmax = maximale Konzentration

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug- und Toxinextrusionsprotein (multidrug and toxin extrusion protein)

mRNA = Messenger-RNA

OAT = organischer Anionentransporter

OCT = organischer Kationentransporter (organic cation transporter)

P-gp = P-Glykoprotein

PK = pharmakokinetisch, Pharmakokinetik

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 26


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