Verzenios® Abemaciclib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Verzenios® (Abemaciclib): Pneumonitis

In den klinischen Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 wurde ein numerisch höheres Auftreten von ILD/Pneumonitis im Abemaciclib Arm als im Kontrollarm beobachtet. Pneumonitis/ILD wurde als Warnung in der japanischen Fachinformation von Abemaciclib aufgenommen.

Detaillierte Informationen

Pneumonitis ist ein allgemeiner Begriff für Lungenentzündung. „ILD“ ist ein ungenauer klinischer Begriff für eine Gruppe von über 200 chronischen Lungenerkrankungen. Diese zeichnen sich durch eine Entzündung des Lungengewebes aus, die häufig zu einer Vernarbung der Lunge führt.1,2 In der klinischen Praxis werden die Begriffe „ILD“ und „Pneumonitis“ häufig synonym verwendet.

Interstitielle Lungenerkrankungen können verursacht werden durch Autoimmunerkrankungen, Gendefekte (z. B. Hermansky-Pudlak-Syndrom) und langfristige Exposition mit schädlichen Stoffen (z. B. durch Arzneimittel wie Bleomycin, berufsbedingte Exposition mit Asbest, Tabakrauch oder Stoffe in der Umwelt, die zu einer als exogene allergische Pneumonitis bezeichneten Immunreaktion führen). Die Ursache für ILD ist jedoch meistens unbekannt und die Lungenmanifestationen werden als idiopathische interstitielle Pneumonie beschrieben.1

Eine durch Medikamente verursachte interstitielle Lungenerkrankung tritt auf, wenn eine Arzneimittelexposition zu einer Entzündung und schließlich zu einer Fibrose des Lungeninterstitiums führt. Eine durch Medikamente verursachte interstitielle Lungenerkrankung ist mit Chemotherapeutika, Antibiotika, Antiarrhythmika und Immunsuppressiva assoziiert. Krebsmedikamente machen ungefähr 23 % bis 51 % der DIILD-Fälle aus.3 Die Identifizierung von potenziell ursächlichen Wirkstoffen in der Onkologie wird zur Herausforderung, wenn die Medikamente mit anderen Wirkstoffen kombiniert oder in Verbindung mit der Radiotherapie verabreicht werden. Das DIILD-Risiko ist bei Kombination von ursächlichen Wirkstoffen möglicherweise erhöht.3

Wirkmechanismus und ILD-Ätiologie

Die Gründe, warum bei Patienten durch die Einnahme von Krebsmitteln ILD/Pneumonitis entsteht, sind nicht vollständig geklärt. Eventuell gibt es auch mehrere Einflussfaktoren, vor allem in der Krebstherapie, bei der häufig mehrere Medikamente gleichzeitig verabreicht werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Abemaciclib, einem CDK4/6 Inhibitor und der ILD-Ätiologie gibt es keine mechanistischen Erklärungen für einen Zusammenhang zwischen Abemaciclib und ILD.4

Inzidenz von Pneumonitis in den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3

In den klinischen Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 war die ILD-/Pneumonitis-Rate im Abemaciclib-Arm höher als im Kontrollarm. Die meisten dieser Ereignisse hatten eine schwache bis mäßige Intensität.4

Todesfälle in den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3

In den klinischen Studien MONARCH 2 und 3 zusammen, an denen 1162 Patienten teilnahmen (774 erhielten Abemaciclib), gab es bei den Patienten, die Abemaciclib plus Fulvestrant bzw. AI einnahmen, drei auf ILD/Pneumonitis zurückzuführende Todesfälle (zwei Todesfälle in der Studie MONARCH 2 und ein Todesfall in der Studie MONARCH 3).4

Inzidenz von Pneumonitis in Postmarketing Reporten

ILD/Pneumonitis wurden als häufige (≥1.0 bis <10%) unerwünschte Arzneimittelwirkungen basierend auf spontan berichteten Daten in Postmarketing Reporten identifiziert.4

Durch Medikamente verursachte interstitielle Lungenerkrankung in der japanischen Population

Es wurde eine höhere Prävalenz von Pneumonitisfällen in der japanischen Population festgestellt, was möglicherweise auf eine Kombination aus genetischer Disposition und unterschiedlicher Meldepraxis zurückzuführen ist.3,5

Bezogen auf die Daten von EudraVigilance, der EMA-Datenbank für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, zeigen die Ergebnisse Folgendes:

  • Ab dem 31. Dezember 2014 wurden 26.551 ILD-Fälle in der EudraVigilance-Datenbank gemeldet, von denen 17.526 (66 %) aus Japan stammten.

  • Die ILD-Melderate für Japan war in dem Zeitraum beständig höher.

  • Die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein gemeldeter Fall aus Japan in der EudraVigilance-Datenbank auf ILD bezieht, beträgt 20,7 (95 % KI: 20,2-21,3; p < 0,001) im Vergleich zu OR = 0,60 (95 % KI: 0,54-0,67; p < 0,001) für pulmonare Fibrose.6

Geografische Varianz von ILD/Pneumonitis

Im Hinblick auf die Unterschiede von DIILD/Pneumonitis in Japan gegenüber anderen ostasiatischen Ländern wurde eine neueste Meta-Analyse für EGFR-TKI-induzierte Pneumonitis mit mehr als 15.000 Patienten weltweit durchgeführt.7 In der Meta-Analyse wurde Folgendes festgestellt:

  • Mit einem Wahrscheinlichkeitsverhältnis zwischen 5,01 und 5,54 war die Inzidenz bei den Studienkohorten aus Japan signifikant höher als bei den Studienkohorten nicht japanischer Herkunft.

  • Die Inzidenz bei japanischen Kohorten war höher als die bei Kohorten aus anderen ostasiatischen Ländern, einschließlich Korea, Taiwan und China.

  • Es ist ersichtlich, dass die Pneumonitis-Inzidenzen in Korea und Taiwan zwischen denen von Japan und nicht asiatischen Ländern liegen.7

Geografische Variabilität in den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3

In einer gebündelten Analyse für ILD/Pneumonitis, die die in den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 mit Abemaciclib behandelte Patienten umfasste, wurde eine leichte geografische Variabilität hinsichtlich der ILD-/Pneumonitis-Inzidenz festgestellt. Für Japan wurde eine höhere Inzidenz als in anderen Ländern beobachtet.4

Maßnahmen der japanischen Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte (PMDA)

ILD/Pneumonitis wurde als Warnung in der japanischen Abemaciclib-Fachinformation aufgenommen. Ärzte in Japan wurden am 17. Mai 2019 über diese Aktualisierung informiert. Lilly arbeitet eng mit der PMDA, der Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte in Japan, zusammen, um den entsprechenden Wortlaut in der Produktinformation von Abemaciclib zu aktualisieren.8

Diese Aktualisierung ergab sich infolge mehrerer Fälle von ILD/Pneumonitis nach Markteinführung in Japan. Berichten zufolge werden interstitielle Lungenerkrankungen im Allgemeinen häufiger bei japanischen Patienten festgestellt.6 Der Grund für die höhere Inzidenz von ILD in Japan ist nicht vollständig geklärt. Unterschiedliche genetisch bedingte Sensibilität kann jedoch eine Rolle spielen,9ebenso wie Variationen bei der Meldung von ILD als unerwünschte Arzneimittelwirkung.6

Bei der Zulassung im September 2018 wurden in der japanischen Fachinformation interstitielle Lungenerkrankungen bereits als Nebenwirkung für Abemaciclib aufgeführt.4

Referenzen

1. Anthimopoulos M, Christodoulidis S, Ebner L, et al. Lung pattern classification for interstitial lung diseases using a deep convolutional neural network. IEEE Trans Med Imaging. 2016;35(5):1207-1216. http://dx.doi.org/10.1109/tmi.2016.2535865

2. Bourke SJ. Interstitial lung disease: progress and problems. Postgrad Med J. 2006;82(970):494-499. http://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2006.046417

3. Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, et al. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med. 2018;7(10). http://dx.doi.org/10.3390/jcm7100356

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, et al. Drug induced interstitial lung disease. Open Respir Med J. 2012;6:63-74. http://dx.doi.org/10.2174/1874306401206010063

6. Pinheiro L, Blake K, Januskiene J, et al. Geographical variation in reporting interstitial lung disease as an adverse drug reaction: findings from an European Medicines Agency analysis of reports in EudraVigilance. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):705-712. http://dx.doi.org/10.1002/pds.3998

7. Suh CH, Park HS, Kim KW, et al. Pneumonitis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitor: Meta-analysis of 153 cohorts with 15,713 patients: Meta-analysis of incidence and risk factors of EGFR-TKI pneumonitis in NSCLC. Lung Cancer. 2018;123:60-69. http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.06.032

8. PMDA, 2019. Blue Letter. https://www.pmda.go.jp/files/000229624.pdf. Accessed May 28, 2019.

9. Furukawa H, Oka S, Shimada K, et al. Genetics of interstitial lung disease: Vol de Nuit (Night Flight). Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2015;9(Suppl 1):1-7. http://dx.doi.org/10.4137/ccrpm.S23283

Glossar

AI = Aromatasehemmer (aromatase inhibitor)

CDK = Cyclin-abhängige Kinase (cyclin-dependent kinase)

DIILD = Durch Medikamente verursachte interstitielle Lungenerkrankung (drug-induced interstitial lung disease)

EGFR = Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor)

EMA = Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency)

ILD = Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease)

Lilly = Eli Lilly and Company

OR = Wahrscheinlichkeitsverhältnis (odds ratio)

PMDA = Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)

TKI = Tyrosinkinase-Hemmer (tyrosine kinase inhibitor)

Datum der letzten Prüfung: 2019 M05 20

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