Verzenios® Abemaciclib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Verzenios® (Abemaciclib): Metabolismus in der Leber

Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Hemmung von CYP 3A4, ALT/AST-Anstiege oder Leberfunktionseinschränkung können Dosisanpassungen erforderlich machen.

Verstoffwechselung und Elimination

Studien legten nahe, dass die Clearance von Abemaciclib hauptsächlich über die hepatische Verstoffwechselung stattfindet. Abemaciclib wird primär von CYP3A zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt.1

Die geometrische mittlere hepatische Clearance von Abemaciclib betrug 22 l/h (40 % VK) und die mittlere Plasma-Elimination t1/2 für Abemaciclib bei Patienten betrug 25 Stunden (52 % VK). Nach einer einzelnen oralen Dosis von 150 mg radiomarkiertem Abemaciclib wurden etwa 81 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und etwa 3 % im Urin. Der Großteil der im Stuhl eliminierten Dosis bestand aus Metaboliten.1

Lebertoxizität

Anomalien der Leberfunktion sind in Tabelle 1 dargestellt.

ALT- und AST-Erhöhungen des Grades ≥3 wurden bei Patientinnen berichtet, die in Studien zu Brustkrebs Abemaciclib erhielten. Je nach Ausmaß des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein, siehe Tabelle 1.2 In der Regel konnten Anstiege der Lebertransaminasen mit einer Dosisverringerung oder Dosisunterbrechung behandelt werden und klangen nach Absetzen der Studienbehandlung ab.1

Tabelle 1. ALT- und AST-Anstiege in MONARCH 2 und MONARCH 31


Abemaciclib + NSAI
N = 327

Placebo + NSAI
N = 161

Abemaciclib + Fulvestrant
N = 441

Placebo + Fulvestrant
N = 223

Ereignis

MONARCH 3 

MONARCH 2

ALT-Anstieg des Grades ≥3

6 %

2 %

4 %

2 %

Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten

64 Tage

---

57 Tage

---

Mediane Zeit bis zum Abklingena

14 Tage

---

14 Tage

---

AST-Anstieg des Grades ≥3

4 %

1 %

2 %

3 %

Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten

87 Tage

---

185 Tage

---

Mediane Zeit bis zum Abklingena

15 Tage

---

13 Tage

---

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; NSAI = nichtsteroidaler Aromatase-Inhibitor.



a Bis zur Normalisierung oder zu Grad <3.

Bilirubin im Blut erhöht

Erhöhungen der Bilirubinwerte im Blut wurden bei Patientinnen berichtet, die in Studien zu Brustkrebs Abemaciclib erhielten; diese werden in Tabelle 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 2. Erhöhtes Bilirubin im Blut in MONARCH 21

CTCAE, %

Alle Grade

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Abemaciclib + Fulvestrant, N = 441

Bilirubin im Blut erhöht

1,6

0

0,7

0,9

0

0

 

Placebo + Fulvestrant, N = 223

Bilirubin im Blut erhöht

0,9

0,4

0,4

0

0

0

Abkürzung: CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabelle 3. Erhöhtes Bilirubin im Blut in MONARCH 31

CTCAE, %

Alle Grade

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

 

Abemaciclib + NSAI, N = 327

Bilirubin im Blut erhöht

1,8

0,6

0,3

0,9

0

0

 

Placebo + NSAI, N = 161

Bilirubin im Blut erhöht

0,6

0,6

0

0

0

0

Abkürzungen: CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events), NSAI = nichtsteroidaler Aromatase-Inhibitor.

Dosisanpassungen

Leberfunktionsstörung

Nach einer einzigen oralen Dosis von 200 mg Abemaciclib erhöhte sich die relative Potenz-angepasste ungebundene AUC0-INF von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten (M2, M18, M20) im Plasma

  • 1,2-fach bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 9),

  • 1,1-fach bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 10) und

  • 2,69-fach bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 6) im Verhältnis zu den Patienten mit normaler hepatischer Funktion (n = 10).1

Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung erhöhte sich die t1/2 von Abemaciclib auf 55 Stunden im Vergleich zu 24 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion.1

Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Häufigkeit der Abemaciclib-Dosis auf einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung nötig.1

Lebertoxizität

ALT, AST und Bilirubin im Serum sind zu überwachen

  • vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib,

  • alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten,

  • monatlich in den darauffolgenden 2 Monaten und

  • wie klinisch angezeigt.1

Dosisunterbrechung, Dosisverringerung, Absetzen des Arzneimittels oder Verzögerung des Beginns von Behandlungszyklen gemäß Tabelle 4 wird bei Patienten empfohlen, die eine anhaltende oder wiederkehrende Erhöhung der Lebertransaminasen des Grades 2, 3 oder 4 entwickeln.1

Tabelle 4. Abemaciclib-Dosisanpassung und Management — Lebertoxizität1

CTCAE-Grad

Abemaciclib-Dosisanpassungen

Grad 1 (>ONG–3,0 x ONG)
Grad 2 (>3,0–5,0 x ONG)

Es ist keine Dosisanpassung nötig.

Anhaltend oder wiederkehrend, Grad 2 oder Grad 3 (>5,0–20,0 x ONG)

Die Dosis unterbrechen, bis die Toxizität auf den Wert der Baseline oder auf Grad 1 abklingt.
Mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren.

Grad 3 (>5,0 x ONG) mit Gesamtbilirubin >2 x ONG bei Abwesenheit von Cholestase

Absetzen von Abemaciclib

Grad 4 (>20,0 x ONG)

Absetzen von Abemaciclib

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); ONG = obere Grenze des Normalbereichs.

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Verzenios [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glossar

ALT = Alanintransaminase

AST = Aspartataminotransferase

AUC0-∞ = Fläche unter der Kurve (area under the curve) von Zeitpunkt 0 bis zur Unendlichkeit

VK = Variationskoeffizient

CYP = Cytochrom P450

t1/2 = Halbwertszeit

Datum der letzten Prüfung: 2019 M10 23


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