Verzenios® (Abemaciclib): Metabolismus in der Leber

Verstoffwechselung und Elimination

Studien legten nahe, dass die Clearance von Abemaciclib hauptsächlich über die hepatische Verstoffwechselung stattfindet. Abemaciclib wird primär von CYP3A zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt.¹

Die geometrische mittlere hepatische Clearance von Abemaciclib betrug 22 l/h (40 % VK) und die mittlere Plasma-Elimination t_1/2 für Abemaciclib bei Patienten betrug 25 Stunden (52 % VK). Nach einer einzelnen oralen Dosis von 150 mg radiomarkiertem Abemaciclib wurden etwa 81 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und etwa 3 % im Urin. Der Großteil der im Stuhl eliminierten Dosis bestand aus Metaboliten.¹

Lebertoxizität

Anomalien der Leberfunktion sind in Tabelle 1 dargestellt.

ALT- und AST-Erhöhungen des Grades ≥3 wurden bei Patientinnen berichtet, die in Studien zu Brustkrebs Abemaciclib erhielten. Je nach Ausmaß des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein, siehe Tabelle 1.² In der Regel konnten Anstiege der Lebertransaminasen mit einer Dosisverringerung oder Dosisunterbrechung behandelt werden und klangen nach Absetzen der Studienbehandlung ab.¹

Tabelle 1. ALT- und AST-Anstiege in MONARCH 2 und MONARCH 3¹

	Abemaciclib + NSAI N = 327	Placebo + NSAI N = 161	Abemaciclib + Fulvestrant N = 441	Placebo + Fulvestrant N = 223
Ereignis	MONARCH 3		MONARCH 2
ALT-Anstieg des Grades ≥3	6 %	2 %	4 %	2 %
Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten	64 Tage	---	57 Tage	---
Mediane Zeit bis zum Abklingena	14 Tage	---	14 Tage	---
AST-Anstieg des Grades ≥3	4 %	1 %	2 %	3 %
Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten	87 Tage	---	185 Tage	---
Mediane Zeit bis zum Abklingena	15 Tage	---	13 Tage	---

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; NSAI = nichtsteroidaler Aromatase-Inhibitor.

^a Bis zur Normalisierung oder zu Grad <3.

Bilirubin im Blut erhöht

Erhöhungen der Bilirubinwerte im Blut wurden bei Patientinnen berichtet, die in Studien zu Brustkrebs Abemaciclib erhielten; diese werden in Tabelle 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 2. Erhöhtes Bilirubin im Blut in MONARCH 2¹

CTCAE, %	Alle Grade	Grad 1	Grad 2	Grad 3	Grad 4	Grad 5
	Abemaciclib + Fulvestrant, N = 441
Bilirubin im Blut erhöht	1,6	0	0,7	0,9	0	0
	Placebo + Fulvestrant, N = 223
Bilirubin im Blut erhöht	0,9	0,4	0,4	0	0	0

Abkürzung: CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabelle 3. Erhöhtes Bilirubin im Blut in MONARCH 3¹

CTCAE, %	Alle Grade	Grad 1	Grad 2	Grad 3	Grad 4	Grad 5
	Abemaciclib + NSAI, N = 327
Bilirubin im Blut erhöht	1,8	0,6	0,3	0,9	0	0
	Placebo + NSAI, N = 161
Bilirubin im Blut erhöht	0,6	0,6	0	0	0	0

Abkürzungen: CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events), NSAI = nichtsteroidaler Aromatase-Inhibitor.

Dosisanpassungen

Leberfunktionsstörung

Nach einer einzigen oralen Dosis von 200 mg Abemaciclib erhöhte sich die relative Potenz-angepasste ungebundene AUC_0-INF von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten (M2, M18, M20) im Plasma

• 1,2-fach bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 9),

• 1,1-fach bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 10) und

• 2,69-fach bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 6) im Verhältnis zu den Patienten mit normaler hepatischer Funktion (n = 10).¹

Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung erhöhte sich die t_1/2 von Abemaciclib auf 55 Stunden im Vergleich zu 24 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion.¹

Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Häufigkeit der Abemaciclib-Dosis auf einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung nötig.¹

Lebertoxizität

ALT, AST und Bilirubin im Serum sind zu überwachen

• vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib,

• alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten,

• monatlich in den darauffolgenden 2 Monaten und

• wie klinisch angezeigt.¹

Dosisunterbrechung, Dosisverringerung, Absetzen des Arzneimittels oder Verzögerung des Beginns von Behandlungszyklen gemäß Tabelle 4 wird bei Patienten empfohlen, die eine anhaltende oder wiederkehrende Erhöhung der Lebertransaminasen des Grades 2, 3 oder 4 entwickeln.¹

Tabelle 4. Abemaciclib-Dosisanpassung und Management — Lebertoxizität¹

CTCAE-Grad	Abemaciclib-Dosisanpassungen
Grad 1 (>ONG–3,0 x ONG) Grad 2 (>3,0–5,0 x ONG)	Es ist keine Dosisanpassung nötig.
Anhaltend oder wiederkehrend, Grad 2 oder Grad 3 (>5,0–20,0 x ONG)	Die Dosis unterbrechen, bis die Toxizität auf den Wert der Baseline oder auf Grad 1 abklingt. Mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren.
Grad 3 (>5,0 x ONG) mit Gesamtbilirubin >2 x ONG bei Abwesenheit von Cholestase	Absetzen von Abemaciclib
Grad 4 (>20,0 x ONG)	Absetzen von Abemaciclib

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); ONG = obere Grenze des Normalbereichs.

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Verzenios [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glossar

ALT = Alanintransaminase

AST = Aspartataminotransferase

AUC_0-∞ = Fläche unter der Kurve (area under the curve) von Zeitpunkt 0 bis zur Unendlichkeit

VK = Variationskoeffizient

CYP = Cytochrom P450

t_1/2 = Halbwertszeit