Verzenios® Abemaciclib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Verzenios® (Abemaciclib): Arzneimittel-Wechselwirkungen

Abemaciclib interagiert mit CYP3A4-Substanzen und verursacht WW mit Substraten von OCT2, MATE1 oder 2-K, sowie kritischen Substraten von P-gp oder BCRP.

Metabolismus and Elimination von Abemaciclib

Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib. Die Metabolisierung von Abemaciclib zu diversen Metaboliten erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Die primäre Biotransformation ist die Hydroxylierung zu einem Metaboliten, der mit einer AUC von 77 % des Ausgangsarzneimittels zirkuliert. Darüber hinaus zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metaboliten bei AUCs, die 39 % bzw. 15 % des Ausgangsarzneimittels ausmachen. Diese zirkulierenden Metaboliten sind mit einer ähnlichen Stärke wie Abemaciclib aktiv.1

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Abemaciclib

Starke CYP3A4 Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Abemaciclib ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3,4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition von Abemaciclib und einem 2,5-fachen Anstieg der kombinierten, freien, der Aktivität angepassten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.1

Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren mit Abemaciclib ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Abemaciclib unter einer genauen Beobachtung hinsichtlich Toxizität zu reduzieren.1

Beispiele für starke CYP3A4-Inhibitoren sind: Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol oder Voriconazol. Der Verzehr von Grapefruit und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.1

  • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.1

  • Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.1

  • Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden.  Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.1

Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis bis zu der Dosis zu steigern, die vor der Gabe des Inhibitors verabreicht wurde (nach 3 – 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors).1

Es wird nicht erwartet, dass topisches Ketoconazol mit Abemaciclib wechselwirkt, da die systemische Absorption von topischen Produkten minimal ist.2

Der Verzehr von Grapefruit und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden. 3

Mittelstarke CYP3A4 Inhibitoren

Es ist keine Dosisanpassung bei Patientinnen erforderlich, die mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden. Es sollte jedoch eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen.1

Starke und Mittelstarke CYP3A4 Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einem Absinken der Plasma-Konzentration von Abemaciclib um 95 % und der freien, der Aktivität angepassten Plasma-Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten gemessen an AUC0 – ∞ um 77 %.1

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Abemaciclib zu vermeiden.1

Loperamid

Die kombinierte Gabe einer Einzeldosis Loperamid 8 mg mit einer Einzeldosis Abemaciclib 400 mg führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der an die relative Aktivität angepassten AUC0-INF von ungebundenem Abemaciclib plus aktiven Metaboliten (M2 und M20) um 12 %, was als nicht als klinisch relevant betrachtet wird.3

Endokrine Therapien

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.1

Säure-Reduzierende Arzneimittel

Basierend auf der Löslichkeit und Metallionenbindungscharakteristika von Abemaciclib wird nicht erwartet, dass Säure-reduzierende Agenzien einen Einfluss auf die orale Absorption von Abemaciclib haben.3

Klinische Studien zum Einfluss von Säure-reduzierenden Substanzen wie H2-Rezeptorenblockern und Protonenpumpenhemmern auf die Absorption von Abemaciclib wurden nicht durchgeführt. Da aber Abemaciclib in Lösungen bis zu pH 6,8 löslich ist, ist zu vermuten, dass die gemeinsame Anwendung mit Säure-reduzierenden Substanzen wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Absorption und Exposition von Abemaciclib haben werden. 3

Eine in-vitro Studie wurde unternommen um das Risiko von Wechselwirkungen zwischen Abemaciclib und Metallionen (Magnesium, Calcium, Eisen, Bismuth, Zink und Aluminium), welche häufig in Antaciden gefunden werden, zu evaluieren. Abemaciclib zeigte keine Wechselwirkungen mit diesen Metallionen.3

Effekt von Abemaciclib auf andere Agenzien

Loperamid

In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie führte die  kombinierte Gabe einer Einzeldosis Loperamid 8 mg mit einer Einzeldosis Abemaciclib 400 mg bei gesunden Probanden (2.7 mal die zugelassene, empfohlene Dosis von 150 mg) zu einem Anstieg der an die relative Aktivität angepassten AUC0-INF von ungebundenem Abemaciclib plus aktiven Metaboliten um 12 % und einem Anstieg von Loperamid AUC0-INF von 9% und Cmax von 35 %, verglichen mit Loperamid allein. Dieser Effekt wird nicht als klinisch relevant betrachtet.3

Metformin

In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie in gesunden Probanden mit einer 1000 mg Dosis von Metformin (Substrat von OCT2, MATE1 und 2) mit 400 mg Abemaciclib (2.7 mal die zugelassene, empfohlene Dosis von 150 mg) wurde eine Metformin Erhöhung der AUC0-INF von 37 % und Cmax von 22%, relativ zu Metformin allein festgestellt. Abemaciclib führte zu einer verminderten renalen Clearance und Nierensekretion von Metformin um 45% beziehungsweise 62%, verglichen mit Metformin allein. Dies hat keinen Effekt auf die glomerulärer Filtration, gemessen an Iohexol und Serum Cystatin C Clearance.3

Endokrine Therapien

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.1

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, wird daher empfohlen, zusätzlich eine Barrieremethode zu verwenden.1

Substrate von Transportern

Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2 (Organic Cation Transporter 2), MATE1 (Multidrug and Extrusion Toxin Protein) und MATE2-K. In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Dofetilid oder Kreatinin auftreten.1

In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie von Metformin (Substrat von OCT2, MATE1 und 2) mit 400 mg Abemaciclib konnte eine geringe aber klinisch nicht relevante Erhöhung (37 %) der Plasma-Exposition von Metformin beobachtet werden. Untersuchungen zufolge kann dies auf eine verminderte Nierensekretion bei unveränderter glomerulärer Filtration zurückgeführt werden.1

Abemaciclib hemmt P-gp und BCRP.3

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9 % gemessen an AUC0 – ∞ sowie um 35 % gemessen an Cmax. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Allerdings könnten Interaktionen zwischen Abemaciclib und Substraten dieser Transporter mit enger therapeutischer Breite, wie etwa Digoxin oder Dabigatranetexilat, auftreten, da in vitro eine Hemmung des P-gp und des BRCP (Breast Cancer Resistance Protein) durch Abemaciclib beobachtet werden konnte.1

Abemaciclib und seine Hauptmetabolit führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zu einer Hemmung der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1 (OATP1B1) und OATP1B3, oder der renalen Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3.3

Abemaciclib und seine Hauptmetaboliten führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zu einer Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.  Abemaciclib und seine Hauptmetaboliten downregulieren die mRNA von CYPs, unter anderem  CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, und CYP3A4. Der Mechanismus dieser Downregulierung und seine klinische Relevanz sind nicht verstanden. Jedoch, Abemaciclib ist ein Substrat von CYP3A und eine zeitabhängige Veränderung der PK von Abemaciclib als Konsequenz von Autoinhibition seines Metabolismusses wurde nicht beobachtet. 3

Referenzen

1. Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In: Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available at: http://online.lexi.com. Updated August 10, 2018. Accessed September 10, 2018.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AUC = area under the curve, Fläche unter der Kurve

BRCA = breast cancer susceptibility gene

CL = hepatic clearance, hepatische Clearance

CV = coefficient of variation, Variationskoeffizient

CYP = cytochrome P450

MATE = multidrug and toxin extrusion protein

OCT = organic cation transporter, Organische-Kationen-Transporter

p-gP = P-glycoprotein, P-Glykoprotein

WW = Wechselwirkung

Datum der letzten Prüfung: 2019 M03 22

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