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Trulicity® Dulaglutid
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Trulicity® (Dulaglutid): Medulläres Schilddrüsenkarzinom und C-Zell-Hyperplasie
Ein Fall von MTC wurde in klinischen Studien mit Dulaglutid berichtet. Dieser Patient hatte zu Studienbeginn einen deutlich erhöhten Serumcalcitoninspiegel.
AT_DE_cFAQ_GLP067_MEDULLARY_THYROID_CARCINOMA_C-CELL_HYPERPLASIA
de
Präklinische Studien
Nagetierstudien
Glukagon-ähnliche Peptide-1-Rezeptoragonisten haben bei Mäusen und Ratten bei klinisch relevanten Expositionen Schilddrüsen-C-Zell-Adenome und -Karzinome induziert. 1
Bei Ratten verursachte Dulaglutid im Vergleich zu Kontrollsubstanzen sowohl einen dosisabhängigen als auch einen behandlungsdauerabhängigen Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zelltumoren, einschließlich Adenomen und Karzinomen, im Vergleich zu Kontrollsubstanzen mit ≥3-facher MRHD basierend auf AUC.1
Es wurde eine 6-monatige Karzinogenitätsstudie mit Dulaglutid durchgeführt, das transgenen rasH2-Mäusen zweimal wöchentlich s.c. verabreicht wurde, und es ergaben sich keine erhöhten Inzidenzen von Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie oder -Neoplasie bei Dosen von
- 0,3 mg/kg
- 1,0 mg/kg oder
- 3,0 mg/kg.1
Während einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie in transgenen Mäusen kam es zu keiner Tumorgenese. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten verursachte Dulaglutid einen statistisch signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und / oder Karzinome), dabei lag die Exposition um ≥ 3 mal höher als beim Menschen nach 4,5 mg wöchentlicher Gabe. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.2
Studien mit Affen
Im Verlauf von 12 Monaten zeigten Affen, die zweimal wöchentlich mit 8,15 mg/kg Dulaglutid behandelt wurden, was fast der 200-fachen MRHD basierend auf AUC entsprach, keine proliferativen Veränderungen der Schilddrüsen-C-Zellen.3
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität von Dulaglutid bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.4
Klinische Studien
In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 kam es bei der Behandlung mit 1,5 mg Dulaglutid und 0,75 mg Dulaglutid einmal wöchentlich zu keiner Erhöhung der Mittelwerte von Calcitonin im Serum im Vergleich zu Placebo.4
Es gab keine vermehrten Berichte über potenzielle C-Zell-Hyperplasie, definiert als unstimulierte Calcitonin-Messungen bei Patienten, die mit Dulaglutid behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Vergleichspräparat mit aktivem Wirkstoff oder ein Placebo-Vergleichspräparat erhielten.4
Ein Fall von MTC wurde bei einer Patientin berichtet, die 6 Monate lang Dulaglutid ausgesetzt war, und zwar in einer Studie, die vor Beginn der Überwachung des Serumcalcitonins durchgeführt wurde.5,6
Ein hoher Serumcalcitoninwert bei der Studienvisite des Patienten bei Abbruch der Teilnahme führte zur Analyse einer Ausgangswertprobe, die einen ähnlich hohen Ausgangswert bestätigte. Anschließend wurde festgestellt, dass der Patient positiv für eine RET-Proto-Onkogenmutation war, die mit MEN 2 oder zusammenhängendem MTC assoziiert ist. Mit diesen Daten stellte Lilly fest, dass dieser Patient bereits vorher ein MTC hatte.5,6
Allerdings ist die Datenbasis bei seltenen Krankheiten, wie vielen Krebsarten mit langen Latenzzeiten, zu klein und die Dauer der Exposition zu kurz, um zur Schlussfolgerung zu gelangen, dass kein erhöhtes Risiko von Malignomen besteht. Eli Lilly and Company wird in laufenden Studien weiterhin sorgfältig auf das Auftreten von Malignomen achten und das Risiko anhand von Beobachtungen nach der Markteinführung weiterhin kritisch prüfen.4
Referenzen
1Byrd RA, Sorden SD, Ryan T, et al. Chronic toxicity and carcinogenicity studies of the long-acting GLP-1 receptor agonist dulaglutide in rodents. Endocrinology. 2015;156(7):2417-2428. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1722
2Trulicity [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
3Vahle JL, Byrd RA, Blackbourne JL, et al. Effects of dulaglutide on thyroid C cells and serum calcitonin in male monkeys. Endocrinology. 2015;156(7):2409-2416. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1717
4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
5Sherman SI, Kloos RT, Tuttle RM, et al. No calcitonin change in a person taking dulaglutide diagnosed with pre-existing medullary thyroid cancer. Diabet Med. 2018;35(3):381-385. http://dx.doi.org/10.1111/dme.13437
6Skrivanek Z, Gaydos BL, Chien JY, et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes Metab. 2014;16(8):748-756. https://doi.org/10.1111/dom.12305
Glossar
AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve)
Lilly = Eli Lilly and Company
MEN 2 = Multiples endokrines Neoplasie-Syndrom Typ 2
MRHD = maximum recommended human dose (maximal empfohlene Dosis für den Menschen)
MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)
RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)
s.c. = subkutan
Datum der letzten Prüfung: 12. August 2020
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