Trulicity® (Dulaglutid): AWARD-11 Höhere Dosis

Trulicity® (Dulaglutid): AWARD-11 Höhere Dosis

Die Behandlung mit Dulaglutid 4,5 mg führte im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg zu einer signifikant größeren Reduktion von HbA1c, Gewicht, FSG und des Anteils, der HbA1c <7,0 % erreichte.

Detaillierte Informationen

Die AWARD-11-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallelarmstudie der Phase 3, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 3 mg und Dulaglutid 4,5 mg im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg als Ergänzung zu Metformin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem T2DM untersucht wurde.^1,2

Der primäre Endpunkt der AWARD-11-Studie war die HbA1c-Veränderung gegenüber der Baseline nach 36 Wochen bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem T2DM, die gleichzeitig eine Metformin-Therapie erhielten.^1-4

Daten aus der AWARD-11-Studie legen nahe, dass eine Erhöhung von 1,5 mg Dulaglutid auf 3 mg Dulaglutid oder 4,5 mg Dulaglutid einmal wöchentlich, klinisch relevante, dosisabhängige Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle und des Körpergewichts mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil ergab.¹

Wichtigste Einschlusskriterien

Patienten, die in die AWARD-11-Studie aufgenommen wurden, 

• waren 18 Jahre oder älter

• hatten einen BMI von ≥25 kg/m²

• hatten T2DM, der mit stabilen Dosen von Metformin ≥1500 mg/Tag behandelt wurde

• hatten einen HbA1c-Wert von 7,5 % bis einschließlich 11 % und

• hatten T2DM für ≥6 Monate.^1,2,4

Die demographischen Baseline-Daten und klinischen Merkmale der AWARD-11-Studie sind in Tabelle 1 dargestellt.⁴

Tabelle 1. Demographische Baseline-Daten und klinische Merkmale der AWARD-11-Studie^2,4

Parametera	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg  (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)
Alter (j)b	57,8±9,7	56,9±10,2	56,6±10,2
Frauen, n (%)	314,0 (51,3)	288,0 (46,8)	296,0 (48,2)
Diabetesdauer (j)	7,6±5,8	7,6±5,5	7,7±5,8
HbA1c (%)	8,6±0,9	8,6±1,0	8,6±0,9
FSG, mmol/L (mg/dL)c	10,3±2,9 (185,0±52,0)	10,2± 7,2 (184,0±54,4)	10,2±2,7 (183,4±48,0)
Gewicht (kg)	95,5±20,2	96,3±20,1	95,4±20,6
BMI (kg/m2)	34,4±6,4	34,3±6,2	34,0±6,2
SBP (mmHg)	132,1±14,2	131,1±14,1	132,1±14,0
DBP (mmHg)	78,8±9,3	78,4±8,7	79,0±9,0
HR (bpm)	75,6±10,1	75,3±9,5	75,5±10,3

Abkürzungen: AWARD = Bewertung der wöchentlichen Verabreichung von LY2189265 bei Diabetes (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes); BMI = Körpermassenindex (body mass index); DBP = diastolischer Blutdruck (diastolic blood pressure); DULA = Dulaglutid; FSG = Nüchternblutzucker (fasting serum glucose); HbA1c = glykiertes Hämoglobin; HR = Herzfrequenz (heart rate); SBP = systolischer Blutdruck (systolic blood pressure).

^a Falls nicht anders angegeben, werden alle Werte als Mittelwert ±SD präsentiert.

^b 24 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren ≥65 Jahre alt.

^c mmol/l, berechnet durch Division von mg/dl durch 18.

Studiendesign

In der AWARD-11-Studie wurden 1842 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für eine der folgenden Behandlungsmethoden randomisiert:

• Dulaglutid 1,5 mg einmal wöchentlich (n = 612)

• Dulaglutid 3,0 mg einmal wöchentlich (n = 616) bzw.

• Dulaglutid 4,5 mg einmal wöchentlich (n = 614)

Alle 3 Behandlungsgruppen erhielten gleichzeitig auch Metformin.^1,2,4

Die Behandlung der Patienten erstreckte sich über 52 Wochen, einschließlich einer 12-wöchigen Phase zur Dosiseskalation (Abbildung 1).⁴

Abbildung 1. Dulaglutid-Dosiseskalation bei AWARD-11⁴

Abkürzungen: AWARD = Bewertung der wöchentlichen Verabreichung von LY2189265 bei Diabetes (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes); DULA = Dulaglutid.

Wirksamkeitsergebnisse

Patienten, die an der AWARD-11-Studie teilnahmen und bei denen eine Dosiserhöhung auf Dulaglutid 3,0 mg bzw. Dulaglutid 4,5 mg durchgeführt wurde, erreichten mit größerer Wahrscheinlichkeit klinisch relevante zusammengesetzte Endpunkte.^1,4

Die primären und sekundären Wirksamkeitsergebnisse nach 36 und 52 Wochen mit der Wirksamkeitsabschätzung sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2. Primäre und sekundäre Wirksamkeitsergebnisse nach 36 und 52 Wochen mit der Wirksamkeitsabschätzung. ^1-3

Parametera	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)	DULA 4,5 mg (n=614)
	LSM ∆ ab Baseline	LSM ∆ ab Baseline	LSM Differenz (95% CI)	LSM ∆ ab Baseline	LSM Differenz (95% CI)
36 Wochen
Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber der Baseline, %	-1,5	-1,7	-0,17 (-0,29, -0,06)b	-1,9	-0,34 (-0,45, -0,22)c
Veränderung des Körpergewichts gegenüber der Baseline, kg	-3,1	-4,0	-0,90 (-1,40, -0,40)d	-4,7	-1,60 (-2,10, -1,10)c
Patienten, die ein HbA1c-Ziel <7,0 % erreichten, %	57,0	64,7	1,49 (1,12, 1,98)ef	71,5	2,23 (1,65, 3,01)cf
Veränderung des FSG-Wertes gegenüber der Baseline (mg/dl)g	-2,5 (-44,2)	-2,7 (-47,9)	-0,2 (-0,4,0,02) (-3,7 (-7,8, 0,5))	-2,9 (-52,3)	-0,5 (-0,7,-0,2) (-8,1 (-12,3, -3,9))c
52 Wochen
Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber der Baseline, %	-1,5	-1,7	-0,19 (-0,31, -0,07)h	-1,8	-0,31 (-0,43, -0,19) c
Veränderung des Körpergewichts gegenüber der Baseline, kg	-3,5	-4,3	-0,8 (-1,4, -0,2) e	-5,0	-1,6 (-2,2, -1,0) c
Patienten, die ein HbA1c-Ziel <7,0 % erreichten, %	59,0	65,0	1,41 (1,06, 1,88)if	72,0	2,0 (1,47, 2,72)cf
Veränderung des FSG-Wertes gegenüber der Baseline (mg/dl)g	-2,4 (-43,1)	-2,7 (-48,7)	(-5,6 (-9,9, -1,3))j	-2,9 (-52,7)	-0,5 (0,8, 0,3) (-9,6 (-13,9, -5,3))k

Abbreviations: Δ = change; AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes; BW = body weight; DULA = dulaglutide; FSG = fasting serum glucose; HbA1c = glycated hemoglobin; LSM = least squares mean.

^a Fehlende Werte wurden mittels eines monotonen Regressions-Mehrfachimputationsverfahrens nach Behandlung imputiert.

^b p=0,003

^c p<0,001

^d p=0,001

^e p=0,006

^f Wahrscheinlichkeitsverhältnis (odds ratio)

^g mmol/l, berechnet durch Division von mg/dl durch 18.

^h p=0,002.

ⁱ p=0,02

^j p Wert < 0.05 gegenüber Dulaglutide 1,5 mg

^k p-Wert <0,001 gegenüber Dulaglutid 1,5 mg

Es zeigte sich bei Patienten, die auf Dulaglutid 3,0 mg und 4,5 mg eskalierten, im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Dulaglutid 1,5 mg behandelt wurden, ein konsistentes Muster dosisabhängiger Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Anteil der Patienten, die nach 36 und 52 Wochen ein glykämisches Ziel von HbA1c <7% erreichten.^1-3

Sowohl nach 36 als auch nach 52 Wochen zeigte sich ein Muster einer dosisabhängigen Verbesserung des FSG.^2,4

Am primären Endpunkt von 36 Wochen zeigte die Wirksamkeitsabschätzung, dass das sekundäre Wirksamkeitsziel der Überlegenheit gegenüber der 1,5-mg-Dosis für die Änderung des FSG gegenüber der Baseline nur mit der 4,5-mg-Dosis von Dulaglutid erreicht wurde. Nach 52 Wochen war die Reduktion der FSG sowohl in der 3,0-mg- als auch in der 4,5-mg-Gruppe signifikant größer als in der 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe.⁴

Ergebnisse zur Sicherheit

In Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dulaglutid waren die häufigsten Nebenwirkungen mit gastrointestinalen Symptomen verbunden. Die Inzidenz war früh nach Behandlungsbeginn mit Dulaglutid am höchsten und nahm im Laufe der Zeit tendenziell ab.^1,2,4

Die am häufigsten gemeldeten TEAEs bei AWARD-11 waren gastrointestinaler Natur (Tabelle 3).^1-3

Tabelle 3. Am häufigsten gemeldete gastrointestinalen TEAEs bei AWARD-11 ^1-4

Parameter	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)	Gesamt (n=1842)	p-Werta
36 Wochen
Patienten ≥1 TEAE, n (%)	346 (56,5)	351 (57,0)	378 (61,6)	1075 (58,4)	0,140
Übelkeit	82 (13,4)	96 (15,6)	101 (16,4)	279 (15,1)	0,305
Diarrhö	43 (7,0)	70 (11,4)	66 (10,7)	179 (9,7)	0,018
Erbrechen	34 (5,6)	51 (8,3)	57 (9,3)	142 (7,7)	0,036
Dyspepsie	17 (2,8)	31 (5,0)	16 (2,6)	64 (3,5)	0,044
52 Wochen
Patienten ≥1 TEAE, n (%)	380 (62,1)	384 (62,3)	408 (66,4)	1172 (63,6)	0,204
Übelkeit	87 (14,2)	99 (16,1)	106 (17,3)	292 (15,9)	0,336
Diarrhö	47 (7,7)	74 (12,0)	71 (11,6)	192 (10,4)	0,021
Erbrechen	39 (6,4)	56 (9,1)	62 (10,1)	157 (8,5)	0,048
Dyspepsie	17 (2,8)	31 (5,0)	17 (2,8)	65 (3,5)	0,060

Abkürzungen: AWARD = Bewertung der wöchentlichen Verabreichung von LY2189265 bei Diabetes (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes); DULA = Dulaglutid; GI = gastrointestinal; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

^a Die p-Werte für die gesamte Behandlungswirkung wurden unter Verwendung des Fisher's Exact-Tests berechnet.

Fast alle von Patienten gemeldeten Fälle von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, jeweils >95 %, waren leicht bis mittelschwer.^2,4

In der AWARD-11-Studie wurden keine Fälle von medullärem Schilddrüsenkarzinom gemeldet.²

Alle Sicherheitsergebnisse der AWARD-11-Studie waren bei der älteren Patientenpopulation von ≥65 Jahren im Vergleich zur allgemeinen Patientenpopulation ähnlich.²

Weitere Sicherheitsergebnisse bis Woche 52 von AWARD-11 sind in Tabelle 4 enthalten.

Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse und Hypoglykämie bis 52 Wochen in AWARD-11 ^2,4

Parametera	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)
Patienten mit  ≥1 TEAE	380 (62,1)	384 (62,3)	408 (66,4)
TEAEs ≥5 % in jedem Behandlungsarm
Übelkeit	87 (14,2)	99 (16,1)	106 (17,3)
Diarrhö	47 (7,7)	74 (12,0)	71 (11,6)
Erbrechen	39 (6,4)	56 (9,1)	62 (10,1)
Nasopharyngitis	28 (4,6)	32 (5,2)	38 (6,2)
Dyspepsie	17 (2,8)	31 (5,0)	17 (2,8)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse	51 (8,3)	42 (6,8)	38 (6,2)
Tod	3 (0,5)	4 (0,6)	4 (0,7)
Durch Beurteilung bestätigt
Akute Pankreatitis	1 (0,2)	2 (0,3)	3 (0,5)b
CV-Ereignisse	2 (0,3)	8 (1,3)c	5 (0,8)d
Hypoglykämie
Dokumentiert symptomatisch (<3 mmol/L)	8 (0,1)	2 (0,0)	7 (0,1)
Schwerwiegend	1 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,0)

Abkürzungen: AWARD = Bewertung der wöchentlichen Verabreichung von LY2189265 bei Diabetes (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes); CV = kardiovaskulär (cardiovascular); DULA = Dulaglutid; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

^a Alle Werte sind als n (%) dargestellt; Unerwünschte Ereignisse sind als Anzahl der Patienten mit ≥1 Ereignis dargestellt.

^b Einer der bestätigten Fälle von akuter Pankreatitis in der 4,5-mg-Gruppe war ein Patient mit einer zuvor unbekannten Vorgeschichte eines Krankenhausaufenthaltes wegen akuter Pankreatitis.

^c Zwei der 8 CV-Ereignisse traten auf, während die Patienten die Dosis von 1,5 mg einnahmen.

^d Eines der 5 CV-Ereignisse trat auf, während ein Patient die Dosis von 0,75 mg einnahm.

Bei Patienten mit T2DM und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin war eine Erhöhung von 1,5 mg Dulaglutid auf 3,0 mg Dulaglutid oder 4,5 mg Dulaglutid einmal wöchentlich zulässig für

• überlegene und klinisch relevante dosisabhängige Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle und des Körpergewichts nach 36 Wochen und

• bei einem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das mit der einmal wöchentlichen Dosis von 1,5 mg und der anderer GLP-1-Rezeptoragonisten vergleichbar ist.^2-4

Eine Eskalation auf höhere Dulaglutid-Dosen würde es mehr Patienten ermöglichen, die Behandlungsziele zu erreichen und aufrechtzuerhalten, während sie dieselbe gewohnte Therapie erhalten.^2,4

Referenzen

1. Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057

2. Frias JP, Bonora E, Ruiz LN, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg vs dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. Published online January 4, 2021. https://doi.org/10.2337/dc20-1473

3. Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz LA, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3mg and 4.5mg vs. dulaglutide 1.5mg: 52-week results from AWARD-11. Diabetes. 2020;69(suppl 1). American Diabetes Association abstract 357-OR. https://doi.org/10.2337/db20-357-OR

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AWARD = Bewertung der wöchentlichen Verabreichung von LY2189265 bei Diabetes (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes)

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

BMI = Körpermassenindex (body mass index)

BW = Körpergewicht (body weight)

CV = kardiovaskulär (cardiovascular)

FSG = Nüchternblutzucker (fasting serum glucose)

HbA1c = glykiertes Hämoglobin

T2DM = Diabetes mellitus Typ 2 (type 2 diabetes mellitus)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)