Taltz® Ixekizumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Taltz® (Ixekizumab): Studie Phase 3 bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die IXORA-PEDS Studie Phase 3 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis. Diese Stellungnahme beschreibt das Studiendesign und die Ergebnisse bis Woche 48.

IXORA-PEDS: Die Studie im Überblick

Studiendesign

IXORA-PEDS ist eine derzeit laufende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.1

Im Protokoll der Hauptstudie wurden die Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 auf Ixekizumab Q4W (N = 115) oder Placebo (N = 56). Auf Ixekizumab randomisierte Patienten erhielten eine Dosis entsprechend des Körpergewichts, siehe Tabelle 1.1

Tabelle 1. IXORA-PEDS: Ixekizumab-Dosierung nach Körpergewicht1

Gewicht des Patienten

Anfangsdosis (Woche 0)

Erhaltungsdosis Q4W

< 25 kg

40 mg

20 mg

25 bis 50 kg

80 mg

40 mg

> 50 kg

160 mg (zwei Injektionen mit 80 mg)

80 mg

Abkürzungen: Q4W = alle 4 Wochen.

Nach der doppelblinden Behandlungsphase konnten Patienten an einer offenen Erhaltungsphase teilnehmen. In der Erhaltungsphase erhielten alle Patienten unhabhängig von der initialen Therapie Ixekizumab Q4W (mit Dosierung nach Körpergewicht) bis Woche 60.1

Anmerkung: Das Dosierungsschema 20 mg Ixekizumab Q4W mit einer Anfangsdosis (Woche 0) von 40 mg ist nicht zugelassen. Bitte beachten Sie die Taltz Fachinformation für die zugelassene Dosierung.2

Etanercept als Referenzarm

In Europa und in einigen weiteren Regionen, in denen Etanercept bei schwerer pädiatrischer Psoriasis zugelassen ist, gab es ein Addendum zum Protokoll der IXORA-PEDS-Studie. Gemäß Addendum wurden 87 Patienten im Verhältnis 2:2:1 auf Ixekizumab, Etanercept oder Placebo randomisiert.

Die auf Etanercept randomisierten Patienten erhielten offen Etanercept und die Studienergebnisse wurden von Prüfern ausgewertet, die gegenüber der Therapiezuordnung verblindet waren. Die Patienten unter Placebo und Ixekizumab wurden in der Hauptstudie berücksichtigt und die Therapiezuordnung war verblindet.1,3

Die Patienten erhielten Etanercept in einer Dosierung von 0,8 mg/kg Körpergewicht bis maximal 50 mg je Dosis. Etanercept wurde von Woche 0 bis 11 einmal wöchentlich subkutan angewendet. Patienten mit Etanercept in der Induktionsphase erhielten Ixekizumab erst ab Woche 20, um eine Auswaschphase sicherzustellen.1,3

Einschlusskriterien

Die Einschlusskriterien der IXORA-PEDS waren

  • Diagnose einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn

  • PASI Score ≥ 12 bei Screening und Randomisierung

  • sPGA Score ≥ 3 bei Screening und Randomisierung

  • BSA Beteiligung ≥ 10 % bei Screening und Randomisierung

  • Patienten, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kommen, oder die nach Ansicht des Prüfarztes mit topischer Therapie nicht ausreichend kontrolliert wären 

  • Zustimmung zur Verwendung einer verlässlichen Empfängnisverhütung oder Abstinenz während der Studie

  • Zustimmung von pädiatrischem Patient und Eltern bzw. Erziehungsberechtigten zur vollständigen Teilnahme an den Aktivitäten der klinischen Studie und

  • Impfungen auf dem aktuellen Stand entsprechend den Impfempfehlungen vor Ort.1

Einschlusskriterien für den Etanercept-Referenzarm

Im Etanercept-Referenzarm gemäß Addendum, der in Ländern durchgeführt wurde, in denen Etanercept bei schwerer pädiatrischer Psoriasis zugelassen ist (Europäische Union und einige weitere Regionen), wurden nur Patienten mit schwerer Psoriasis eingeschlossen (PASI ≥ 20 oder sPGA ≥ 4).1

Wirksamkeitsparameter

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten mit erreichtem PASI 75 und sPGA (0,1) in Woche 12. Die sekundären Endpunkte mit Gate-Strategie waren

  • PASI 90 in Woche 12

  • sPGA (0) in Woche 12

  • PASI 100 in Woche 12

  • Juckreiz NRS mit einer Verbesserung ≥ 4 Punkte in Woche 12

  • PASI 75 in Woche 4 und

  • sPGA (0,1) in Woche 4.1

Wirksamkeitsendpunkte für den Etanercept-Referenzarm

Zusätzlich zu den Endpunkten im Hauptprotokoll der Studie enthielt das Addendum als zweites Ziel den Vergleich der Wirksamkeit von Ixekizumab Q4W und Etanercept in Woche 12, gemessen anhand von PASI 75 und sPGA (0,1) in Ländern, in denen Etanercept zugelassen ist.1

IXORA-PEDS: Patientencharakteristik

IXORA-Peds schloss 201 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren ein, die eine mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis hatten (definiert als ein sPGA-Ansprechen ≥ 3, betroffene Körperoberfläche von ≥ 10 % und einem PASI-Ansprechen ≥ 12) und für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen oder inadäquat mit topischer Therapie behandelt waren.2

Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo (n = 56), Etanercept (n = 30) oder Ixekizumab (n = 115) mit einer Dosierung entsprechend ihres Gewichts:

  • < 25 kg: 40 mg in Woche 0 gefolgt von 20 mg Q4W (n = 4)

  • 25 kg bis 50 kg: 80 mg in Woche 0 gefolgt von 40 mg Q4W (n = 50)

  • > 50 kg: 160 mg in Woche 0 gefolgt von 80 mg Q4W (n = 147)

Patienten, die auf Etanercept randomisiert wurden (Patienten mit schwerer Psoriasis) erhielten eine wöchentliche Dosis von 0,8 mg/kg, höchstens 50 mg pro Dosis, von Woche 0 bis Woche 11.2

Die Patienten hatten einen medianen Baseline-PASI-Score von 17 mit einer Spanne von 12 – 49. Der Baseline-sPGA war „schwer“ oder „sehr schwer“ bei 49 % der Patienten. 2

Von allen Patienten hatten 22 % eine vorherige Phototherapie und 32 % eine vorherige konventionelle systemische Therapie zur Behandlung ihrer Psoriasis erhalten. 25 % der Patienten (n = 43) waren jünger als 12 Jahre (14 % der Patienten [n = 24] waren 6 – 9 Jahre alt und 11 % der Patienten [n = 19] waren 10 – 11 Jahre alt); 75 % (n = 128) waren 12 Jahre oder älter.2

IXORA-PEDS: Wirksamkeit

Wirksamkeit bis Woche 12

In der IXORA-PEDS wurden die co-primären und alle sekundären Endpunkte der Gate-Strategie erreicht. Unter Ixekizumab erreichten im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,001) mehr Patienten PASI 75 und sPGA (0,1) in Woche 4 und zu allen untersuchten Zeitpunkten bis Woche 12 (primärer Endpunkt), siehe Abbildung 1.1

Ixekizumab war Placebo ebenfalls überlegen (p < 0,001) bei PASI 90, PASI 100 und sPGA (0) in Woche 4 und zu allen untersuchten Zeitpunkten bis Woche 12, siehe Abbildung 2).1

Zudem war Ixekizumab überlegen gegenüber Placebo hinsichtlich einer Verbesserung des Juckreiz ≥ 4 Punkte in Woche 1 (p < 0,01) und CDLQI/DLQI in Woche 4 (p < 0,001) und bei allen Beurteilungen der beiden von Patienten berichteten Endpunkte (patient-reported outcomes) bis Woche 12.3

Abbildung 1. IXORA-PEDS: PASI 75 und sPGA (0,1) Ansprechen bis Woche 12, ITT Population, NRI3

Abkürzungen: ITT = Intent-to-treat; IXE = Ixekizumab; NRI = Nonresponder-Imputation; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = 75 % Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert; PBO = Placebo; Q4W = alle 4 Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.
‡ p < 0,001 vs. Placebo (exakter Fisher-Test).

Abbildung 2. IXORA-PEDS: PASI 90/100 und sPGA (0) Ansprechen bis Woche 12, ITT Population, NRI3

Abkürzungen: ITT = Intent-to-treat; IXE = Ixekizumab; NRI = Nonresponder-Imputation; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PASI 90/100 = 90 %/100 % Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert; PBO = Placebo; Q4W = alle 4 Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.
‡ p < 0,001 vs. Placebo (exakter Fisher-Test).

Patienten im Ixekizumab-Behandlungsarm zeigten klinisch bedeutsam höhere CDLQI/DLQI (0; 1)-Ansprechraten in Woche 12 (NRI) im Vergleich zu Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen war bereits ab Woche 4 erkennbar.2

In Woche 12 kam es im Vergleich zu Placebo zu einem verbesserten Ansprechen bei Nagel-Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI = 0: Ixekizumab 18 % (6/34); Placebo 0 % (0/12)]), bei Kopfhaut-Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI = 0: Ixekizumab 69 % (70/102); Placebo 16 % (8/50)]) sowie bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: Ixekizumab 53 % (9/17); Placebo 11 % (1/9)]).2

Wirksamkeitsergebnisse für den Etanercept-Referenzarm (bis Woche 12)

Im Addendum zum Protokoll erreichte ein numerisch größerer prozentualer Anteil der Patienten unter Ixekizumab PASI 75 und sPGA (0,1) in Woche 12 im Vergleich zu Patienten unter Etanercept, wenngleich dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war [p = 0,089 für PASI 75 und p = 0,070 für sPGA (0,1)].1

In der Population gemäß Addendum führte die Therapie mit Ixekizumab bei PASI 90 (p = 0,003), PASI 100 (p < 0,001) und sPGA (0) (p < 0,001) in Woche 12 zu einem signifikant größeren Ansprechen im Vergleich zu Etanercept.1

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, NRI 2

Endpunkte

Ixekizumaba (N = 115) n (%)

Placebo (N = 56) n (%)

Unterschied zu Placebo (95 % CI)

Etanerceptb (N = 30) n (%)

Unterschied zu Etanercept (95 % CI)b

sPGA “0” (erscheinungsfrei) oder “1” (fast erscheinungsfrei)c






Woche 4

55 (48)

4 (7)

40,7 (29,3; 52,0)d

0 (0)

36,8 (21,5; 52,2)

Woche 12c

93 (81)

6 (11)

70,2 (59,3; 81,0)d

16 (53)

23,0 (0,6; 45,4)

sPGA “0” (erscheinungsfrei)e

60 (52)

1 (2)

50,4 (40,6; 60,2)d

5 (17)

46,5 (26,2; 66,8)

PASI 75c






Woche 4

62 (54)

5 (9)

45,0 (33,2; 56,8)d

3 (10)

34,7 (15,6; 53,8)

Woche 12

102 (89)

14 (25)

63,7 (51,0; 76,4)d

19 (63)

20,9 (0,1; 41,7)

PASI 90e

90 (78)

3 (5)

72,9 (63,3; 82,5)d

12 (40)

36,3 (14,2; 58,5)

PASI 100e

57 (50)

1 (2)

47,8 (38,0; 57,6)d

5 (17)

43,9 (23,4; 64,3)

Itch NRS Verminderung (≥ 4 Punkte)ef

59 (71)

8 (20)

51,1 (35,3; 66,9)d

nicht ausgewertet

--

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population; NRI = Non-Responder Imputation

a In Woche 0 erhielten die Patienten abhängig von der Gewichtskategorie 160 mg, 80 mg oder 40 mg Ixekizumab, gefolgt von 80 mg, 40 mg oder 20 mg alle 4 Wochen über die Dauer von 12 Wochen.

b Vergleiche mit Etanercept wurden für die Sub-Population von Patienten außerhalb der USA und Kanadas mit schwerer Psoriasis (n für Ixekizumab = 38) erstellt.

c Kombinierte primäre Endpunkte.

d p < 0,001

e Ergebnisse in Woche 12.

f Itch NRS (≥ 4-Punkt-Verbesserung) bei Patienten mit einem Baseline-Juckreiz von ≥ 4 Punkten. Die Anzahl an ITT Patienten mit einem Baseline-Itch-NRS-Score ≥ 4 sind wie folgt: Ixekizumab, n = 83; Placebo, n = 40.

Wirksamkeit bis Woche 48

Das Ansprechen in Woche 12 wurde bis Woche 48 aufrechterhalten oder weiter verbessert (siehe Tabelle 3).1

Tabelle 3. IXORA-PEDS: Wirksamkeit in Woche 12 und 481

 

Woche 12

Woche 48

 

Placebo
N = 56
n (%)

Ixekizumab Q4W
N = 115
n (%)

Ixekizumab Q4W
N = 115
n (%)

PASI 50

21 (38)

106 (92)a

106 (92)

PASI 75

14 (25)

102 (89)a

103 (90)

PASI 90

3 (5)

90 (78)a

95 (83)

PASI 100

1 (2)

57 (50)a

63 (55)

sPGA (0,1)

6 (11)

93 (81)a

93 (81)

sPGA (0)

1 (2)

60 (52)a

65 (57)

Juckreiz NRS, Verbesserung ≥ 4 Punkteb

8 (20)

59 (71)a

65 (78)

CDLQI/DLQI (0,1)c

13 (23)

74 (64)a

87 (76)

PatGA (0,1)

9 (16)

91 (79)a

99 (86)

Abkürzungen: CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index; DLQI = Dermatology Life Quality Index; NRS = numeric rating scale, numerische Beurteilungsskala; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PatGA = Patient’s Global Assessment of Disease Severity; Q4W = alle 4 Wochen; sPGA = static Physician’s Global Assessment.

a p < 0,001 vs. Placebo.

b Beurteilt für Patienten mit Juckreiz NRS ≥ 4 zu Studienbeginn. Placebo, N = 40; Ixekizumab Q4W, N = 83.

c Der CDLQI wurde beurteilt für Patienen im Alter von 6 bis 16 Jahre. Der DLQI wurde beurteilt für Paitienten ≥ 17 Jahre.

IXORA-PEDS: Sicherheit

Insgesamt ist das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Ixekizumab behandelt wurden, übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Häufigkeit des Auftretens von Konjunktivitis, Influenza und Urticaria, die bei Kindern und Jugendlichen häufig waren. 2

Obwohl entzündliche Darmerkrankungen nur gelegentlich auftraten, war die Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen erhöht. In einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen entwickelte sich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase bei 0,9 % der Patienten in der Ixekizumab-Gruppe und bei 0 % der Patienten in der Placebogruppe eine Morbus-Crohn-Erkrankung. Insgesamt trat über die gesamte Dauer (kombiniert placebokontrollierte Phase und Erhaltungs-Phase) der pädiatrischen Studie bei 4 mit Ixekizumab behandelten Studienteilnehmern (2,0 %) eine Morbus-Crohn-Erkrankung auf.2

In Tabelle 4 werden das Sicherheitsprofil und die unerwünschten Ereignisse von speziellem Interesse aus der IXORA-PEDS beschrieben.1

Tabelle 4. IXORA-PEDS: Unerwünschte Ereignisse während der doppelblinden Behandlungsphase und der kombinierten Behandlungsphasen bis Woche 48 (Schließung der Datenbank für die Zwischenauswertung) 1,3

 

Doppelblinde Behandlungsphase

Kombinierte Behadnlungsphasen
Alle Ixekizumab Expositionen
Sicherheitspopulation
a

 

Placebo
N = 56
n (%)

Ixekizumab Q4W
N = 115
n (%)

Ixekizumab gesamt
N = 196
n (%)

TEAE gesamt

25 (45)

64 (56)

161 (82)

TEAE nach Schweregradb

Leicht

16 (29)

47 (41)

80 (41)

Mittelschwer

9 (16)

17 (15)

72 (37)

Schwer

0

0

9 (5)

Tod

0

0

0

Schwerwiegendes AE

0

1 (1)c

13 (7)

Abbruch aufgrund von AEs

1 (2)d

0

3 (2)e

Infektionen

14 (25)

37 (32)

129 (66)

Schwerwiegende Infektionen

0

0

2 (1)f

Opportunistische Infektionen

0

0

0

Reaktionen an der Injektionsstelle

1 (2)

14 (12)

39 (20)

Allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit

1 (2)

6 (5)

16 (8)

Potenzielle Anaphylaxie

0

0

0

Zytopenie

0

1 (1)

3 (2)

Hepatisch

0

0

4 (2)

Maligne Erkrankungen

0

0

0

Depression

0

1 (1)

6 (3)

Interstitielle Lungenerkrankung

0

0

0

Entzündliche Darmerkrankung (adjudiziert)

0

1 (1)

4 (2)

Morbus Crohn

0

1 (1)

4 (2)

Colitis Ulcerosa

0

0

0

Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; PY = patient-years, Patientenjahre; Q4W = alle 4 Wochen; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.

a Alle Patienten mit Ixekizumab-Exposition während der Induktions-, Erhaltungs- und Verlängerungsphase bis zur Schließung der Datenbank für die Zwischenauswertung in Woche 48 (insgesamt 253,9 PY Exposition), einschließlich Patienten, die während der doppelblinden Induktionsphase Placebo oder Etanercept erhalten haben und dann auf Ixekizumab umgestellt wurden.

b Patienten mit mehrmaligem Auftreten des selben Ereignisses werden unter dem höchsten Schweregrad gewertet.

c Versehentliche Überdosierung eines Antihistaminikums.

d Psoriasis guttata.

e Morbus Crohn, n = 2; Pityriasis rubra pilaris, n = 1.

f Jeweils eine akute Otitis media und eine Tonsillitis.

Sicherheitsprofil für den Etanercept-Referenzarm

Das Sicherheitsprofil und die unerwünschten Ereignisse von speziellem Interesse bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Plaque-Psoriasis in der IXORA-PEDS gemäß Addendum wird in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 5. IXORA-PEDS: Sicherheit bis Woche 12 im Überblick aus der Studie zu schwerer pädiatrischer Psoriasis gemäß Addendum zum Studienprotokoll1,3

 

Placebo
N = 19
n (%)

Etanercepta
N = 30
n (%)

Ixekizumab Q4W
N = 38
n (%)

TEAE gesamt

5 (26)

13 (43)

18 (47)

TEAE nach Schweregradb

Leicht

2 (11)

7 (23)

11 (29)

Mittelschwer

3 (16)

4 (13)

7 (18)

Schwer

0

2 (7)

0

Tod

0

0

0

Schwerwiegendes AE

0

1 (3)

1 (3)c

Abbruch aufgrund von AEs

1 (5)d

0

0

Zytopenie

0

0

0

Infektionen

3 (16)

6 (20)

13 (34)

Schwerwiegende Infektionen

0

0

0

Reaktionen an der Injektionsstelle

0

0

0

Allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit

0

0

3 (8)

Potentielle Anaphylaxie

0

0

0

Maligne Erkrankungen

0

0

0

Depression

0

0

0

Entzündliche Darmerkrankung (adjudiziert)

0

0

1 (3)

Morbus Crohn

0

0

1 (3)

Colitis ulcerosa

0

0

0

Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q4W = alle 4 Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.

a Nur Patienten mit schwerer Erkrankung (PASI ≥ 20 oder sPGA ≥ 4).

b Patienten mit mehrmaligem Auftreten des selben Ereignisses werden unter dem höchsten Schweregrad gewertet.

c Versehentliche Überdosierung eines Antihistaminikums.

d Psoriasis guttata.

Referenzen

1. Paller AS, Seyger MMA, Magariños GA, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in paediatric patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IXORA-PEDS). Br J Dermatol. Published online April 21, 2020. https://doi.org/10.1111/bjd.19147

2. Taltz [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

3. Paller AS, Seyger MMB, Magariños GA, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in pediatric patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Talk presented at: 28th Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

Glossar

AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis

BSA = body surface area, Körperoberfläche

CDLQI = Children's Dermatology Life Quality Index

DLQI = Dermatology Life Quality Index

NRS = numeric rating scale, numerische Beurteilungsskala

PASI = Psoriasis Area and Severity Index

PASI 75 = 75 % Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert

PASI 90 = 90 % Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert

PASI 100 = 100 % Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert

Q4W = alle 4 Wochen

SC = subcutaneous, subkutan

sPGA = static Physician Global Assessment

Datum der letzten Prüfung: 2020 M04 22

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