Taltz® Ixekizumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Taltz® (Ixekizumab): Humane vs. Humanisierte monoklonale Antikörper

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Bezeichnung eines mAbs als human oder humanisiert keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit hat.

Unterschiede zwischen humanen und humanisierten monoklonalen Antikörpern

Ixekizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG 4-Antikörper, der mit hoher Affinität (< 3 pM) und Spezifität an Interleukin 17A, einem proinflammatorischen Zytokin, bindet.1,2

Die Zuordnung eines mAb zu einer bestimmten Gruppe (d. h. human oder humanisiert) hängt von der variablen Region des Immunoglobulins (d. h. der für die Spezifität und Affinität eines Antikörpers verantwortlichen Stelle) ab.3

Auch wenn einige Unterschiede zwischen humanen und humanisierten mAbs existieren, führt diese Einteilung nach derzeitigem Stand der Forschung nicht zu messbaren Auswirkungen auf die allgemeine Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil eines bestimmten Medikaments.3 Dies wird in der aktuellen mAb-Nomenklatur beschrieben, welche von der International Nonproprietary Names Expert Group empfohlen wird.4

Ärzte sollten jeden mAb einzeln nach seinen klinischen Auswirkungen auf Sicherheit und Wirksamkeit beurteilen.3

Humane monoklonale Antikörper

Die Erzeugung vollständig humaner mAbs

  • kann entweder mit der Phagen-Display-Technik oder einer Immunisierung von Tieren beginnen

  • kann in transgenen Mäusen entwickelt werden, die genetisch mit dem menschlichen Immunoglobulin-Locus verändert wurden, und

  • haben Mutationen, die durch die Maschinerie der somatischen Mutation der Maus entstanden sind.3,5

Humanisierte monoklonale Antikörper

Erzeugung humanisierter mAbs

  • beginnt mit der Immunisierung von Tieren, wobei typischerweise Mäuse verwendet werden

  • beinhaltet anfänglich die Entwicklung an Wildtyp-Mäusen mit unverändertem Genom, die den Immunoglobulin-Locus der Maus tragen.

  • beinhaltet das Einbringen einer humanen Antikörpersequenz in die von der Maus-stammenden variablen Region mit molekulartechnischen Methoden, um einen humanisierten mAb zu erzeugen

  • Durch die Entwicklung können mAbs entstehen, die insgesamt eine hohe Homologie mit der humanen Aminosäurensequenz aufweisen und sich nur in den Antigenbindungsstellen (Complementarity Determining Regions, CDRs) der variablen Region des Antikörpers unterscheiden

  • können speziell so konzipiert werden, dass das Gerüst komplett human und frei von Mutationen an der Keimbahn in diesen Bereichen ist.3

Einfluss auf Sicherheit oder Wirksamkeit

Veränderungen der Homologie der Aminosäuresequenz vollständig humaner oder humanisierter mAbs zu menschlichen Aminosäuresequenzen kann zur Entwicklung von ADAs beitragen, was die klinische Wirksamkeit möglicherweise begrenzt.3,6

Die Unterscheidung zwischen vollständig humanen und humanisierten mAbs hat keine verallgemeinerbaren Auswirkungen auf die Entwicklung von ADAs. Vielmehr sind eine Reihe intrinsischer und extrinsischer Faktoren, unter anderem die Aminosäuresequenz eines mAb, an der Entwicklung von ADAs gegen einen gegebenen therapeutischen mAb beteiligt.3

Ungefähr 9 – 17 % der mit dem empfohlenen Dosisschema von Ixekizumab behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Allerdings zeigte ungefähr 1 % der mit Ixekizumab behandelten Patienten nachweislich neutralisierende Antikörper zusammen mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen.2

Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die entsprechend dem empfohlenen Dosierungsschema bis zu 12 Wochen mit Ixekizumab behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18 %) Antikörper gegen das Arzneimittel, von denen etwa die Hälfte einen niedrigen Titer hatten. Bei 5 Patienten (4 %) wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen, welche mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen assoziiert sind. Es gab keinen Zusammenhang hinsichtlich des klinischen Ansprechens oder unerwünschter Ereignisse.2

Ungefähr 11 % der Patienten mit Psoriasis- Arthritis, die mit dem empfohlenen Dosisschema von Ixekizumab bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, von denen die meisten einen niedrigen Titer aufwiesen. Etwa 8 % der mit Ixekizumab behandelten Patienten zeigten neutralisierende Antikörper. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern und der Wirkstoffkonzentration oder der Wirksamkeit beobachtet.2

Bei Patienten mit röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 16 Wochen mit Ixekizumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 5,2% Antikörper gegen das Arzneimittel. Die Mehrheit hatte einen niedrigen Titer und 1,5 % (3 Patienten) hatten neutralisierende Antikörper (NAb). Bei diesen 3 Patienten wiesen NAb-positive Proben niedrige Ixekizumab-Konzentrationen auf und keiner dieser Patienten erreichte ein ASAS40-Ansprechen.2

Bei den Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 52 Wochen mit Ixekizumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 8,9% Antikörper gegen das Arzneimittel. Alle wiesen einen niedrigen Titer auf und kein Patient hatte neutralisierende Antikörper. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern gegen das Arzneimittel und der Konzentration, Wirksamkeit oder Verträglichkeit des Arzneimittels beobachtet.2

Es konnte über alle Indikationen hinweg kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Immunogenität und behandlungsbedingten Nebenwirkungen nachgewiesen werden.2

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Taltz [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

3. Mallbris L, Davies J, Glasebrook A, et al. Molecular insights into fully human and humanized monoclonal antibodies: what are the differences and should dermatologists care? J Clin Aesthet Dermatol. 2016; 9(7):13-15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5022998/

4. World Health Organization. Revised monoclonal antibody (mAb) nomenclature sheme. https://www.who.int/medicines/services/inn/Revised_mAb_nomenclature_scheme.pdf?uaD1. Published May 26, 2017. Accessed September 20, 2019.

5. Di Noia JM, Neuberger MS. Molecular mechanisms of antibody somatic hypermutation. Annu Rev Biochem. 2007;76:1-22. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.biochem.76.061705.090740

6. Jullien D, Prinz JC, Nestle FO. Immunogenecity of biotherapy used in psoriasis: the science behind the scenes. J Invest Dermatol 2015; 135(1):31-38. http://dx.doi.org/10.1038/jid.2014.295

Glossar

ADA = anti-drug antibody, Antikörper gegen Arzneimittel

Ig = Immunoglobulin

IgG4 = Immunoglobulin G Unterklasse 4

IL-17A = Interleukin-17A

mAb(s) = monoclonal antibody, monoklonaler Antikörper

Datum der letzten Prüfung: 2018 M02 19


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