Taltz® (Ixekizumab): Entzündliche Darmerkrankung als unerwünschtes Ereignis bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis

Entzündliche Darmerkrankung in der Fachinformation

Es wurden Fälle einer Neuerkrankung oder einer Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen mit Ixekizumab berichtet. Ixekizumab wird für Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung nicht empfohlen. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer entzündlichen Darmerkrankung oder eine Exazerbation einer bereits existierenden entzündlichen Darmerkrankung entwickelt, sollte Ixekizumab abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.¹

Insgesamt ist das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Ixekizumab behandelt wurden, übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Häufigkeit des Auftretens von Konjunktivitis, Influenza und Urticaria, die bei Kindern und Jugendlichen häufig waren. ¹

Obwohl entzündliche Darmerkrankungen nur gelegentlich auftraten, war die Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen erhöht. In einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen entwickelte sich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase bei 0,9 % der Patienten in der Ixekizumab-Gruppe und bei 0 % der Patienten in der Placebogruppe eine Morbus-Crohn-Erkrankung. Insgesamt trat über die gesamte Dauer (kombiniert placebokontrollierte Phase und Erhaltungs-Phase) der pädiatrischen Studie bei 4 mit Ixekizumab behandelten Studienteilnehmern (2,0 %) eine Morbus-Crohn-Erkrankung auf.¹

Prävalenz der entzündlichen Darmerkrankung bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis

Das "US Kaiser Permanente Northern California IBD" Register wurde bezüglich der durchschnittlichen, jährlichen, standardisierten CD Inzidenz auf 100 PY in den Jahren 1996 bis 2006 in Abhängigkeit des Alters ausgewertet. Diese betrug

• 0,0004 im Alter von 0 bis 4 Jahre

• 0,0013 im Alter von 5 bis 9 Jahre

• 0,004 im Alter von 10 bis 14 Jahre und

• 0,0064 im Alter von 15 bis 17 Jahre.²

Global steigen die Raten der pädiatrischen IBD, primär durch die CD-Inzidenz. In den meisten Ländern fehlen jedoch genaue Schätzungen der Prävalenz und Inzidenz für die pädiatrische IBD. Von 25 Studien, die die pädiatrische CD-Inzidenz im zeitlichen Verlauf berechnet haben, berichten 60 % eine statistisch signifikant gestiegene Inzidenz der pädiatrischen CD.³

Pädiatrische Psoriasis ist mit einer erhöhten Rate für CD verbunden.⁴

In einer Studie auf Grundlage von Krankenversicherungsdaten in Deutschland ist CD bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis 3- bis 4-fach häufiger als bei pädiatrischen Kontrollen ohne Psoriasis.⁴

Eine andere retrospektive Studie auf Basis von Versicherungsdaten in den USA ergab, dass die IR der IBD 0,118 auf 100 PY bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis beträgt, vs. 0,043 in der pädiatrischen Kohorte ohne Psoriasis. Zudem beträgt die IR der CD 0,097 auf 100 PY in der pädiatrischen Kohorte mit Psoriasis vs. 0,029 in der pädiatrischen Kohorte ohne Psoriasis.⁵

Entzündliche Darmerkrankungen in der IXORA-PEDS

IXORA-PEDS ist eine derzeit laufende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.⁶

Patienten mit IBD in der Vergangenheit waren von der IXORA-PEDS nicht ausgeschlossen. Allerdings wurden Patienten von der IXORA-PEDS ausgeschlossen bei einer im Screening vorhandenen gastrointestinalen Erkrankung (nicht speziell IBD), die bei Studienteilnahme nach Ansicht des Prüfarztes ein nicht akzeptables Risiko wäre oder die mit der Auswertung der Daten interferieren würde. ⁷ 

Ein unabhängiges externes Komitee aus Gastroenterologen mit IBD-Expertise adjudizierte alle potenziellen unerwünschten Ereignisse von IBD, die Ereignisse wurden mit Hilfe von breiten, mit IBD zusammenhängenden MedDRA Suchbegriffen identifiziert. Diese Adjudizierung war im Protokoll der IXORA-PEDS vorab festgelegt worden.⁷

Die adjudizierten Fälle von IBD aus der IXORA-PEDS werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Die EAIR der IBD in der IXORA-PEDS bis zur Zwischenauswertung nach 48 Wochen (Datenbank-Schließung im November 2019) beträgt 1,6 auf 100 PY.⁷ IXORA-PEDS ist eine derzeit laufende Studie und die Datenbankschließung im November 2019 entspricht einer Ixekizumab-Gesamtexposition von 253,9 PY.⁶

Über das gesamte Ixekizumab Studienprogramm bei Psoriasis hinweg, einschließlich 13 Studien bei Erwachsenen und der IXORA-PEDS-Studie (N = 6.094) bis zur Datenbankschließung im März 2019 für Erwachsene und November 2019 für Kinder und Jugendliche hatte die adjudizierte IBD eine Häufigkeit von 0,5 % entsprechend einer EAIR von 0,2 auf 100 PY.⁷

Tabelle 1. IXORA-PEDS: Adjudizierte Ereignisse einer entzündlichen Darmerkrankung^6,8

Abkürzungen: PY = patient-years, Patientenjahre; Q4W = alle 4 Wochen

^a Alle Patienten mit Ixekizumab-Exposition während der Induktions-, Erhaltungs- und Verlängerungsphasen bis zur Datenbank-Schließung für die Zwischenauswertung in Woche 48 (insgesamt 253,9 PY Exposition), einschließlich Patienten, die am Ende der doppelblinden Induktionsphase von Placebo oder Etanercept auf Ixekizumab umgestellt wurden.

Tabelle 2 fasst die Fälle von Patienten mit IBD-Ereignis zusammen.⁶

Tabelle 2. IXORA-PEDS: Zusammenfassung der Patientenfälle mit adjudizierter entzündlicher Darmerkrankung⁶

Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; CD = Crohn's disease, Morbus Crohn; IBD = inflammatory bowel disease, entzündliche Darmerkrankung; IXE = Ixekizumab; Q4W= alle 4 Wochen; SAE = serious adverse event, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.

Referenzen

1. Taltz [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Abramson O, Durant M, Mow W, et al. Incidence, prevalence, and time trends of pediatric inflammatory bowel disease in northern California, 1996 to 2006. J Pediatr. 2010;157(2):233-239.e231. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2010.02.024

3. Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: A systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1):423-439. http://dx.doi.org/10.1002/ibd.21349

4. Augustin M, Glaeske G, Radtke MA, et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol. 2010;162(3):633-636. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2009.09593.x

5. Paller AS, Schenfeld J, Accortt NA and Kricorian G. A retrospective cohort study to evaluate the development of comorbidities, including psychiatric comorbidities, among a pediatric psoriasis population. Pediatr Dermatol. 2019;36(3):290-297. http://dx.doi.org/10.1111/pde.13772

6. Paller AS, Seyger MMA, Magariños GA, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in paediatric patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IXORA-PEDS). Br J Dermatol. Published online April 21, 2020. https://doi.org/10.1111/bjd.19147

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

8. Paller AS, Seyger MMB, Magariños GA, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in pediatric patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Talk presented at: 28th Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

Glossar

AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis

CD = Crohn's disease, Morbus Crohn

EAIR = exposure adjusted incidence rate, expositionsadjustierte Inzidenzrate

IBD = inflammatory bowel disease, entzündliche Darmerkrankung

IR = incidence rate, Inzidenzrate

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PY = patient-years, Patientenjahre

UC = ulcerative colitis, Colitis ulcerosa