Taltz® Ixekizumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Taltz® ▼ (Ixekizumab): Design der Zulassungsstudien bei Psoriasis-Arthritis

Beschrieben wird das Studiendesign der klinischen Studien Phase III bei aktiver Psoriasis-Arthritis.


Ixekizumab ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. Ixekizumab, allein oder in Kombination mit Methotrexat, ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) angesprochen oder diese nicht vertragen haben (Taltz Fachinformation).

Die empfohlene Dosis bei Plaque-Psoriasis beträgt 160 mg mittels subkutaner Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12; die anschließende Erhaltungsdosis beträgt 80 mg (eine Injektion) alle 4 Wochen. Die empfohlene Dosis bei Psoriasis-Arthritis beträgt 160 mg mittels subkutaner Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) alle vier Wochen. Für Patienten mit Psoriasis-Arthritis mit gleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis wird das gleiche Dosierungsschema wie für Plaque-Psoriasis empfohlen (Taltz Fachinformation).

Zulassungsstudien Phase III bei Psoriasis-Arthritis

In zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2) wurden insgesamt 780 Patienten 18 Jahre und älter mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) randomisiert, mit folgenden Einschlusskriterien (Auswahl): (Mease, 2017; Nash, 2017b; Taltz Fachinformation):

  • 18 Jahre oder älter

  • erfüllten die CASPAR Kriterien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)

  • mit aktiver Psoriasis-Arthritis (Anzahl druckschmerzhafter Gelenke ≥ 3 von 68 und Anzahl geschwollener Gelenke ≥ 3 von 66) und

  • aktive Plaque-Psoriasis oder in der Vorgeschichte dokumentierte Plaque-Psoriasis.

SPIRIT-P1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixekizumab bei Biologika-naiven Patienten. SPIRIT-P2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixekizumab bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf Biologika (Mease, 2017; Nash, 2017b; Taltz Fachinformation). Primärer Endpunkt von SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 war der Anteil der Patienten mit ACR 20 Ansprechen in Woche 24 (eine 20 % Verbesserung der Gelenksymptome nach American College of Rheumatology) (Mease, 2017; Nash, 2017b; Taltz Fachinformation).

Die Patienten erhielten Placebo, Adalimumab (nur in SPIRIT-P1) oder Ixekizumab (80 mg subkutan alle 2 oder 4 Wochen [Q2W oder Q4W] nach 160 mg Startdosis) über 24 Wochen (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) (Mease, 2017; Nash, 2017b;Taltz Fachinformation). Auf die doppelblinde Therapiephase beider Studien über 24 Wochen folgte eine Verlängerungsphase (bis Woche 52 in SPIRIT-P1 und bis Woche 156 in SPIRIT-P2), sowie eine Langzeit-Verlängerungsphase bis zu 3 Jahren (beide Studien dauerten insgesamt 3 Jahre) (Data on file).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixekizumab versus Placebo wurden außerdem in einer offenen Langzeitstudie zu Ixekizumab bei Patienten mit aktiver PsA ausgewertet (SPIRIT-P3). Die in die SPIRIT-P3 eingeschlossenen Patienten mussten die oben genannten Einschlusskriterien erfüllen (Auswahl) (ClinicalTrials.gov [WWW]). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Rückfall, definiert als nicht länger erreichte Coates Kriterien für MDA (Minimal Disease Activity, minimale Erkrankungsaktivität). Diese wurde bis zu 68 Wochen geschätzt (ClinicalTrials.gov[WWW]).

Zusammenfassung des Designs der Studien Phase III

Ziele

Primäres Ziel von SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 war die Überlegenheit von Ixekizumab 80 mg Q2W oder 80 mg Q4W gegenüber Placebo in Woche 24 bei Patienten mit aktiver PsA (Mease, 2017; Nash, 2017b). Primärer Endpunkt von SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 war der Anteil der Patienten mit ACR20 in Woche 24 (Mease, 2017; Nash, 2017b).

Primäres Ziel von SPIRIT-P3 war die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixekizumab in der Langzeittherapie (ClinicalTrials.gov [WWW]). Primärer Endpunkt von SPIRIT-P3 war die Zeit bis zum Rückfall, definiert als nicht länger erreichte Coates Kriterien für MDA (Minimal Disease Activity, minimale Erkrankungsaktivität) (ClinicalTrials.Gov [WWW]).

Wesentliche Unterschiede zwischen den Studien

Tabelle 1. Zusammenfassung wesentlicher Unterschiede zwischen SPIRIT-P1, -P2 und -P3 (ClinicalTrials.gov [WWW]; Mease, 2017; Mease, 2016; Nash, 2017b; Data on file)


SPIRIT-P1 (Mease, 2017)

SPIRIT-P2 (Nash, 2017b)

SPIRIT-P3 (ClinicalTrials.gov [WWWc]; Data on file)

Primärer Endpunkt

Anteil Patienten mit ACR 20 in Woche 24

Anteil Patienten mit ACR 20 in Woche 24

Zeit bis zum Rückfall

Vorherige cDMARD Therapie (Ein- und Ausschlusskriterien)

bDMARD naiv

Unzureichendes Ansprechen auf 1 oder 2 TNF Inhibitoren oder Unverträglichkeit gegenüber TNF Inhibitoren; vorausgegangene Therapie mit ≥ 1 cDMARD

bDMARD naiv; unzureichendes Ansprechen auf  ≥ 1 cDMARD oder Unverträglichkeit gegenüber cDMARDs

Aktive Referenza

Adalimumab

keine

keine

Studienphasen

24 Wochen doppelblind, placebokontrolliert mit Vergleich IXEQ2W, IXEQ4W und Placebo


Verlängerungsphase mit IXEQ2W oder IXEQ4W bis Woche 52


Fortsetzung der Studie bis 3 Jahre

24 Wochen doppelblind, placebokontrolliert mit Vergleich IXEQ2W, IXEQ4W und Placebo


Verlängerungsphase mit IXEQ2W oder IXEQ4W bis Woche 156

doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase nach 36 Wochen offener Therapiephase mit IXEQ2W

Radiologische Progression als Endpunkt

Ja

Nein

Nein

Abkürzungen: ACR20 = American College of Rheumatology Index 20; bDMARD = biologic disease modifying anti-rheumatic drug, biologisches die Erkrankung modifizierendes antirheumatisches Arzneimittel; cDMARD = conventional disease modifying anti-rheumatic drug, konventionelles die Erkrankung modifizierendes antirheumatisches Arzneimittel; IXEQ2W = Ixekizumab alle 2 Wochen; IXEQ4W = Ixekizumab alle 4 Wochen; TNF = Tumor Nekrose Faktor.

aAdalimumab diente nur als aktive Referenz und wurde nicht mit anderen Therapiearmen verglichen. SPIRIT-P1 war nicht auf die Erkennung von Unterschieden zwischen Adalimuab und Ixekizumab ausgerichtet (gepowered).

Die nachfolgende Abbildung 1 zeigt die doppelblinde Therapiephase von SPIRIT-P2.

Abbildung 1. SPIRIT-P1 Studiendesign (Mease, 2016; Mease, 2017)

Abkürzungen: ADA = Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen; IXEQ2W = Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen; IXEQ4W = Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen; IR = inadequate responders, unzureichendes Ansprechen; PBO = Placebo; R = Randomisierung; RT = Rescue-Therapie.

aPlus RT bei unzureichendem Ansprechen.

bPatienten mit unzureichendem Ansprechen (definiert als weniger als 20 % Verbesserung der Anzahl empfindlicher und geschwollener Gelenke) unter PBO und ADA in Woche 16 wurden erneut randomisiert auf IXEQ2W plus RT oder IXEQ4W plus RT

Anmerkung: Patienten unter IXE erhielten bei Beginn in Woche 0, 16 oder 24 eine 160 mg Anfangsdosis gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W. ADA-Responder, die in Woche 32 beginnend Ixekizumab erhielten, erhielten keine 160 mg Anfangsdosis.

Anmerkung: In Woche 16 setzten Patienten mit unzureichendem Ansprechen unter IXEQ2W oder IXEQ4W ihre Ixekizumab-Dosierung fort, plus zusätzlich RT. Patienten mit und ohne Ansprechen auf Ixekizumab (Einstufung in Woche 16) setzten ihre IXE-Dosierung ab Woche 24 fort, mit oder ohne RT. Patienten unter Adalimumab mit unzureichendem Ansprechen in Woche 16 wurden erneut randomisiert auf Ixekizumab Q2W oder Q4W bei 8 Wochen Placebo als Auswaschphase vor Anwendung von 160 mg Ixekizumab in Woche 24. Patienten mit Ansprechen unter ADA begannen Ixekizumab in Woche 32 nach 8 Wochen Placebo Auswaschphase.

Die nachfolgende Abbildung 2 zeigt die doppelblinde Therapiephase von SPIRIT-P2.

Abbildung 2. SPIRIT-P2 Studiendesign (Nash, 2017a)

Abkürzungen: IXEQ2W = Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen; IXEQ4W = Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen; IR = inadequate responders, unzureichendes Ansprechen; PBO = Placebo; R = Randomisierung; RT = Rescue-Therapie.

a Patienten mit unzureichendem Ansprechen (definiert als weniger als 20 % Verbesserung der Anzahl empfindlicher und geschwollener Gelenke) unter IXE in Woche 16 setzten ihre IXE Dosierung fort und erhielten RT.

b Patienten mit unzureichendem Ansprechen unter PBO in Woche 16 wurden erneut randomisiert auf IXEQ2W plus RT oder IXEQ4W plus RT.

Anmerkung: Alle Patienten unter IXE (Beginn mit IXE in Woche 0 oder 16) erhielten eine 160 mg Anfangsdosis gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W.

Anmerkung: Die Zeit nach Woche 24 wird in dieser Abbildung nicht gezeigt. Patienten unter Placebo in Woche 24 wurden erneut randomisiert 1:1 auf IXEQ2W oder IXEQ4W nach 160 mg Anfangsdosis in Woche 24.

Die Verlängerungsphase von Woche 24 bis zu Woche 156 wird in Abbildung 2 nicht gezeigt. Ebenfalls nicht gezeigt ist die Nachbeobachtungsphase nach Therapie, sie erfolgte nach der letzten Visite der Therapiephase oder der Visite zum vorzeitigem Therapieabbruch (early termination visit, ETV) über mindestens 12 Wochen nach dieser Visite (Data on file).

Die nachfolgende Abbildung 3 zeigt das Studiendesign von SPIRIT-P3.

Abbildung 3. SPIRIT-P3 Studiendesign (Data on file)

Abkürzungen: MDA = minimal disease activity, minimale Erkrankungsaktivität; LY = LY2439821 (Ixekizumab); n = Anzahl Patienten; Q2W = alle 2 Wochen; RW = randomized withdrawal, randomisierter Therapieabbruch; W = Studienwoche.

aDie initiale offene Therapiephase (Phase 2) beinhaltete Woche 0 bis Woche 36. In Phase 2 erhalten alle Patienten offen Ixekizumab 80 mg Q2W.

b Zwischen Woche 36 und 64 (einschließlich) sind Patienten, die zuvor Ixekizumab 80 mg Q2W über mindestens 36 Wochen erhalten und über 4 aufeinanderfolgene Visiten die Coates Kriterien für MDA erfüllt haben, für eine Randomisierung geeignet ab der Visite, zu der diese Kriterien erfüllt sind. Geeignete Patienten werden randomisiert im Verhältnis 1:1 auf Ixekizumab 80 mg Q2W oder Placebo Q2W. Patienten bleiben in ihrem RW-Therapiearm, bis die Coates Kriterien für MDA nicht mehr erfüllt sind, zu diesem Zeitpunkt erhalten sie Ixekizumab 80 mg Q2W. Patienten, die die Coates Kriterien für MDA in Woche 52 nicht erfüllen, sind für die Randomisierung nicht geeignet.

c Patienten, die die RW-Kriterien in Woche 64 nicht erreichen, bleiben unter Ixekizumab 80 mg Q2W ohne Unterbrechung über die Dauer von Phase 3.

d Patienten, die die Coates Kriterien für MDA während Phase 3 (die RW Phase) nicht mehr erfüllen, werden auf Ixekizumab 80 mg Q2W umgestellt. Patienten, die die Coates Kriterien für MDA in Phase 3 erfüllen (die RW Phase) setzen die Therapie bis Woche 104 fort und wechseln in Phase 4 (die Nachbeobachtungsphase nach der Therapie).

Quellenangaben

ClinicalTrials.gov [WWW]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000 Feb 29 - . Identifier NCT02584855, A Long-Term Efficacy and Safety Study of Ixekizumab (LY2439821) in Participants With Active Psoriatic Arthritis (SPIRIT P3). Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02584855. Accessed June 15, 2017.

Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Mease PJ, Okada M, Kishimoto M, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in patients with active psoriatic arthritis: 52-week Results from a phase 3 study (SPIRIT-P1). Presented at: 2016 American College of Rheumatology (ACR)/Association of Rheumatology Health Professional (ARHP) Annual Meeting; November 11-15, 2016; Washington, DC.

Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76:79-87.

Nash P, Kirkham B, Okada M, et al. A Phase 3 study of the efficacy and safety of ixekizumab in patients with active psoriatic arthritis and inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor(s). Presented at: 2017 European League Against Rheumatism; June 14-17, 2017a; Madrid, Spain.

Nash P, Kirkham B, Okada M, et al. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: Results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. The Lancet 2017b; S0140-6736(17)31429-0; [Epub ahead of print].

Taltz (Ixekizumab) [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Datum der letzten Prüfung: 2017 M06 15

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