Taltz® Ixekizumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Taltz® (Ixekizumab) citratfreie Formulierung: Was sind die Ergebnisse klinischer Studien?

In Phase 1-Studien mit gesunden Teilnehmern wurde die ursprüngliche Ixekizumab-Formulierung mit zwei Testformulierungen verglichen. Eine citratfreie Formulierung wurde ausgewählt und auf Bioäquivalenz bewertet.

AT_DE_cFAQ_IXE429_CITRATE_FREE_STUDIES
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de

Zusammenfassung der Studiendesigns 

Die Studie RHCS war eine

  • randomisierte Crossover-Studie
    • mit Einzeldosis,
    • verblindet hinsichtlich der Teilnehmer,
    • bestehend aus 3 Phasen und
    • 3 Studienarmen.

Die Studie verglich die Verträglichkeit von 2 verschiedenen Injektionen mit citratfreier (CF) Ixekizumab-Formulierung.1,2

Die citratfreie Formulierung 1 wurde als optimale Formulierung ausgewählt, mit der auf der Grundlage der relativen Bioverfügbarkeitsergebnisse fortgefahren wurde.1,3

Die Studie RHCU war eine

  • randomisierte Phase 1-Parallelstudie
    • mit 2 Studienarmen und
    • verblindet hinsichtlich der Teilnehmer.

Die Studie verglich die kommerzielle Ixekizumab-Formulierung mit einer CF-Formulierung von Ixekizumab bei gesunden Teilnehmern. Es wurde verglichen, wie viel von der jeweiligen Formulierung in den Blutkreislauf gelangt. Die Teilnehmer erhielten entweder die kommerzielle Originalformulierung von Ixekizumab oder CF-Ixekizumab subkutan über einen Autoinjektor. Die Dauer der Studienteilnahme betrug bis zu etwa vier Monate für jeden Teilnehmer.1,4

Anhang: Zusätzliche Details zum Studiendesign liefert zusätzliche Details zum Studiendesign.

Beachten Sie, dass diese Stellungnahme sich auf verschiedene Formulierungen bezieht, einschließlich auf eine nicht zugelassene Formulierung. Die vollständigen Verschreibungsinformationen finden Sie in der Fachinformation für Taltz auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMA. 

Kriterien für die Studienteilnahme

Die Studieneinschlusskriterien für RHCS und RHCU umfassten

  • gesunde Männer oder gesunde Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren, die zugestimmt haben, nicht schwanger zu werden, oder
  • Männer oder Frauen mit stabilen chronischen medizinischen Problemen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer durch die Teilnahme an der Studie keinem erhöhten Risiko aussetzen würden.2,4

Die Ausschlusskriterien umfassten

  • aktuelle oder signifikante Vorgeschichte von kardiovaskulären, respiratorischen, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, endokrinen oder hämatologischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Teilnehmer darstellen, wenn er an der Studie teilnimmt
  • Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation, verwandte Präparate oder Bestandteile der Formulierung
  • eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Check-in oder eine geplante Impfung mit einem Impfstoff gegen TB innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung in dieser Studie
  • jede Art von Hepatitis, HIV-Infektion oder andere schwerwiegende Infektion
  • Nachweis einer aktiven oder latenten TB
  • eine signifikante neuropsychiatrische Erkrankung oder eine kürzlich aufgetretene Depression oder
  • innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine aktive oder kürzlich aufgetretene Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes bei Teilnahme an der Studie ein unzumutbares Risiko für den Teilnehmer bedeuten würde
  • zuvor Ixekizumab erhalten oder andere Anti-IL-17-Mittel verabreicht bekommen hatten
  • aktuelle oder frühere entzündliche Darmerkrankungen (IBD) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Anzeichen oder Symptome, die auf Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn hindeuten (basierend auf der Bestimmung des Prüfarztes), oder Kenntnis einer Familienanamnese von IBD bei Verwandten ersten Grades.2,4,5

Primäre Ergebnisse der Studie

Das primäre Ergebnis für die Studie RHCS war der vom Patienten anhand der visuellen Analogskala für Injektionsschmerzen (VAS) bewertete Schmerz unmittelbar nach der Injektion.1

Das primäre Ziel der Studie RHCU war die Bewertung der Bioäquivalenz von CF-Ixekizumab im Vergleich zur ursprünglichen Ixekizumab-Formulierung, gemessen anhand der AUC und der maximalen Konzentration (Cmax).1,4

Studienergebnisse

Studie RHCS

Scores der visuellen Analogskala für Injektionsschmerzena der Teilnehmer, die Referenz-Ixekizumab und 2 Testformulierungen erhielten1,2

 

Ursprüngliche kommerzielle Ixekizumab-Formulierung (Referenz)
(N = 61)b

Ixekizumab-CF-Formulierung 1
(N = 63)b

Ixekizumab-CF-Formulierung 2
(N = 61)b

Mittelwert (SD), mm

25,2

3,5c

4,1c

Abkürzungen: CF = citratfrei; VAS = visuelle Analogskala.

aDie Injektionsschmerz-VAS-Score ist eine vom Teilnehmer bewertete Skala mit einem Item, die entwickelt wurde, um Schmerzen anhand einer horizontalen VAS von 0–100 mm zu messen. Der Schweregrad der Schmerzen wurde anhand des VAS-Schmerzwerts wie folgt kategorisiert: keine Schmerzen (0), leichte Schmerzen ≤ 30, mäßige Schmerzen (> 30 und ≤ 70) und starke Schmerzen (> 70). Der Gesamtschweregrad der Schmerzen des Teilnehmers wird mit einer einzelnen Markierung auf der horizontalen 100-mm-Skala von 0 mm (kein Schmerz) bis 100 mm (schlimmster vorstellbarer Schmerz) angezeigt.

bAnzahl der randomisierten Teilnehmer, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation in einer Behandlungssequenz erhalten haben.

cp < 0,0001 vs. Ixekizumab-Referenz

In den 3 Behandlungsarmen war das einzige nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignis (AE), das mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % auftrat, eine Reaktion an der Injektionsstelle (ISR) (3 Ereignisse in der Referenzgruppe, 7 Ereignisse in der Gruppe mit CF-Formulierung 1 und 8 Ereignisse in der Gruppe mit CF-Formulierung 2). Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) berichtet.2

In Scores der visuellen Analogskala für Injektionsschmerzen der Teilnehmer nach Schweregrad, die Referenz-Ixekizumab und 2 Testformulierungen erhielten sind die Injektionsschmerz-VAS-Scores nach Schweregrad unmittelbar nach der Injektion in der Studie RHCS dargestellt.

Scores der visuellen Analogskala für Injektionsschmerzen der Teilnehmer nach Schweregrad, die Referenz-Ixekizumab und 2 Testformulierungen erhielten5

Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse

Kommerzielle Ixekizumab-Formulierung (Referenz)
(N = 61)

Ixekizumab-CF-Formulierung 1
(N = 63)

Ixekizumab-CF-Formulierung 2
(N = 61)

Schweregrad der Schmerzen, n (%)

 

 


Keine Schmerzen (VAS = 0)

5 (8,2)

26 (41)

22 (36,1)

Leicht (VAS ≤ 30)

36 (59)

36 (57)

37 (60,7)

Mittelschwer (> 30 VAS ≤ 70)

16 (26)

1 (1,6)

2 (3,3)

Schwer (VAS > 70)

4 (6,6)

0

0 

 Abkürzungen: CF = citratfrei; IXE = Ixekizumab; VAS = visuelle Analogskala.

Studie RHCU

Statistische Zusammenfassung der definitiven Bioäquivalenzdaten für die ursprüngliche Ixekizumab-Formulierung und citratfreies Ixekizumab1

Parameter (Einheiten)

Ursprüngliche kommerzielle Ixekizumab-Formulierung (Referenz)
(N = 112)

Ixekizumab-CF-Formulierung 
(N = 110)

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (citratfrei:Original)

90%iges Konfidenzintervall

AUC[0-tlast], μg x Tag/ml

207

219

1,06

(0,990, 1,13)

AUC[0-∞], μg x Tag/ml 

213

227

1,07

(0,995, 1,14)

Cmax, μg/ml

9,66

9,97

1,03

(0,960, 1,11)

 Abkürzungen: AUC [0-tlast] = Fläche unter der Plasma-Konzentration gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt null bis zur letzten messbaren Konzentration von Ixekizumab; AUC [0-∞] = Fläche unter der Plasma-Konzentration gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt null bis unendlich bei einer Einzeldosis von Ixekizumab; CF = citratfrei; Cmax = maximale Konzentration einer Einzeldosis Ixekizumab.

Die meisten berichteten AE waren leicht und 9 waren mittelschwer. Keine der AE waren schwerwiegend. Insgesamt wurden bei Patienten, die die kommerzielle Ixekizumab-Formulierung erhielten (23,8 % der Teilnehmer) mehr Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen, Pruritus und Erythem) berichtet als bei denen, die die CF-Ixekizumab-Formulierung erhielten (9,2 % der Teilnehmer).1

Studie RHCT

Die Studie RHCT war eine hinsichtlich der Teilnehmer verblindete, 3-armige, randomisierte Studie mit parallelem Design, bei der die relative Bioverfügbarkeit der verschiedenen Formulierungen mit der kommerziellen Formulierung von Ixekizumab verglichen wurde.3 Basierend auf den RHCT-Ergebnissen wurde CF-Formulierung 1 als optimale Formulierung ausgewählt.5

Pharmakokinetische Parameter von Referenz-Ixekizumab und 2 Testformulierungen bei gesunden Studienteilnehmern3

Ergebnisa

Kommerzielle Ixekizumab-Formulierung (Referenz)
(N = 33)

Ixekizumab-
CF-Formulierung 1

(N = 33)

Ixekizumab-
CF-Formulierung 2

(N = 33)

Cmax, μg/ml (%)

6,31 (48)

6,29 (33)

6,50 (33)

AUC [0-tlast], μg x Tag/ml (%)

146 (43)b

153 (37)

163 (33)b

AUC [0–∞], μg x Tag/ml (%)

152 (45)b

159 (38)

170 (34)b

Abkürzungen: AUC [0-tlast] = Fläche unter der Plasma-Konzentration gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt null bis zur letzten messbaren Konzentration von Ixekizumab; AUC [0-∞] = Fläche unter der Plasma-Konzentration gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt null bis unendlich bei einer Einzeldosis von Ixekizumab; CF = citratfrei; Cmax = maximale Konzentration einer Einzeldosis Ixekizumab.

aAls geometrischer Mittelwert (geometrischer Variationskoeffizient) dargestellte Ergebnisse.

bN = 32 Teilnehmer mit auswertbaren Daten.

Zwischen den beiden citratfreien Formulierungen wurden keine nennenswerten Unterschiede in den Sicherheitsprofilen, einschließlich der Häufigkeit von ISR und klinisch signifikanten ISR, zwischen den Behandlungen festgestellt.5

Nicht schwerwiegende AE, die mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % auftraten, waren

  • ISR (1 Ereignis in der Referenzgruppe, 2 Ereignisse in der Gruppe mit der CF-Formulierung 1 und 2 Ereignisse in der Gruppe mit der CF-Formulierung 2)
  • Husten (2 Ereignisse in der Referenzgruppe)
  • Infektion der oberen Atemwege (3 Ereignisse in der CF-Formulierungsgruppe 2) und
  • Rhinorrhö (1 Ereignis in der Referenzgruppe und 2 Ereignisse in der CF-Formulierungsgruppe 2).3

In der Ixekizumab-CF- Formulierungsgruppe 2 hatte 1 Teilnehmer 4 SAE (Periorbitalabszess, phäohyphomykotischer Abszess des Gehirns, Sinusitis und zerebrale Venenthrombose) und starb anschließend während der Studie. Nach Ansicht des Prüfarztes standen die Ereignisse Sinusitis, Periorbitalabszess, zerebrale Venenthrombose und phäohyphomykotischer Hirnabszess in keinem Zusammenhang mit der Studienmedikation oder dem Prüfplanverfahren.3,5

Referenzen

1Chabra S, Gill BJ, Gallo G, et al. Ixekizumab citrate-free formulation: results from two clinical trials. Adv Ther. 2022;39:2862-2872. https://doi.org/10.1007/s12325-022-02126-0

2Study of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03848403. Updated November 24, 2020. Accessed November 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03848403.

3Study of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03848416. Updated June 24, 2020. Accessed December 14, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03848416.

4A study of two formulations of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04259346.  https://clinicaltrials.gov/show/NCT04259346. Updated March 4, 2021. Accessed November 1, 2021.

5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Anhang: Zusätzliche Details zum Studiendesign

Ixekizumab-Formulierungsstudien der Phase 1 mit gesunden Teilnehmern

 

Studie RHCS1,2

Studie RHCT3

Studie RHCU1,4

Designzusammenfassung

Randomisierte, einfach maskierte Crossover-Studie

Randomisierte, einfach maskierte, parallele Studie

Randomisierte, einfach maskierte, parallele Studie

Aufnahme

70 Teilnehmer

99 Teilnehmer

245 Teilnehmer

Studienorte in verschiedenen Ländern

Zwei Standorte, USA

Einzelstandort, USA

4 Standorte, USA

Behandlungsarme

Kommerzielle Ixekizumab-Formulierung, citratfreie Formulierung 1, citratfreie Formulierung 2

Kommerzielle Ixekizumab-Formulierung, citratfreie Formulierung 1, citratfreie Formulierung 2

Kommerzielle Ixekizumab-Formulierung, citratfreie Formulierung 1

Messungen des primären Ergebnisses  

Injektionsschmerz-VAS-Score unmittelbar nach der Injektiona

Cmax und AUC-Ausgangswert bis Tag 85

Cmax und AUC-Ausgangswert bis Tag 85

Abschlussdatum der Studie

18. Juli 2019

7. Juni 2019

19. Februar 2021

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Konzentration gegenüber der Zeitkurve (area under the concentration versus time curve); Cmax  = maximale Arzneimittelkonzentration; VAS = visuelle Analogskala.

aDie Injektionsschmerz-VAS ist eine vom Teilnehmer bewertete Skala mit einem Item, die entwickelt wurde, um Schmerzen anhand einer horizontalen VAS von 0–100 mm zu messen. Der Gesamtschweregrad der Schmerzen des Teilnehmers wird mit einer einzelnen Markierung auf der horizontalen 100-mm-Skala von 0 mm (kein Schmerz) bis 100 mm (schlimmster vorstellbarer Schmerz) angezeigt. Der Messwert wird unmittelbar (innerhalb von 1 Minute) nach der Injektion erfasst.

Datum der letzten Prüfung: 14. Dezember 2021


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