Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Retsevmo® (Selpercatinib): RET-Übersicht

Die RET-RTK spielt eine entscheidende Rolle bei der normalen Entwicklung der Nieren und des enterischen Nervensystems sowie bei der Aufrechterhaltung mehrerer adulter Gewebetypen.

Ausführliche Informationen

Die RET-RTK spielt eine entscheidende Rolle bei der normalen Entwicklung der Nieren und des enterischen Nervensystems sowie bei der Aufrechterhaltung mehrerer adulter Gewebetypen, einschließlich

  • neurales

  • neuroendokrines

  • hämatopoetisches und

  • männliches Keimzellgewebe.1

Die RET-RTK ist der Rezeptor für Liganden, die zur GFL gehören. Die GFL besteht aus GDNF, Neurturin, Persephin und Artemin. Diese Liganden sind nicht in der Lage, alleine RET zu binden, sondern erfordern eine Ligandenbindungs-Untereinheit, die als Co-Rezeptor fungiert und als GFRα-Co-Rezeptor bekannt ist. Während der RET-Aktivierung binden die GFL an 4 verschiedene GFRα-Co-Rezeptoren.1

Der GFL-GFRα-Komplex führt zu einer Homodimerisierung von RET, die intrazelluläre Kinase-Domänen aktiviert. Diese Aktion führt zu einer Rezeptorautophosphorylierung von RET und einer anschließenden nachgeordneten Aktivierung von Signaltransduktionswegen, die für Folgendes verantwortlich sind:

  • Zellwachstum

  • Überleben

  • Differenzierung und

  • Proliferation.1

RET kann durch 2 primäre Mechanismen verändert werden

  • chromosomale Umlagerungen, bei denen die RET-Kinase-Domäne mit einer Dimerisierungsdomäne eines Partnerproteins fusioniert und Hybridproteine mit ligandenunabhängiger Aktivität produziert werden,2-5 oder

  • Punktmutationen, die direkt oder indirekt die RET-Kinase aktivieren.6-8

Genetische Veränderungen im RET-Gen sind an der Pathogenese mehrerer menschlicher Krebsarten beteiligt. Bei RET sind Fusionen und Mutationen die wichtigsten Veränderungen.7 Der Begriff RET-veränderte Krebserkrankungen umfasst RET-Fusionen und RET-Mutationen, wie beschrieben in Tabelle 1.

Tabelle 1. RET-veränderte Krebsarten1,9,10

 

RET-Fusionen

RET-Mutationen

Beschreibung

Genomische Anomalien, die auftreten, wenn das RET-Gen mit einem anderen nicht verwandten Gen fusioniert.
Das Hybridgen funktioniert nicht mehr normal, was zu einer Überproduktion von abnormalen RET-Proteinen führen kann, die ständig aktiviert sind und zu unkontrolliertem Zellwachstum führen.

Genomische Anomalien, die auftreten, wenn eine leichte Veränderung des RET-Gens die Funktion des Proteins verändert und ein unkontrolliertes Zellwachstum verursacht.

Häufigste Änderungen

  • KIF5B bei Lungenkrebs

  • CCDC6 und NCOA4 bei Schilddrüsenkrebs

RET M918T

Häufigkeit

  • 2 % bei NSCLC

  • 10–20 % bei papillären und anderen Schilddrüsenkrebserkrankungen

  • 1 % bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Speicheldrüsenkrebs, Spitzkrebs, CRC, Eierstockkrebs, myeloproliferativer Krankheit

Scheint auf MTC beschränkt zu sein, mit etwa

  • > 60 % bei sporadischem MTC und

  • > 90 % bei hereditärem MTC.

Abkürzungen: CCDC6 = coiled-coil domain containing 6; CRC = kolorektales Karzinom (colorectal cancer); KIF5B = Kinesin-Familienmitglied 5B (kinesin family member 5B); MTC = medulläres Schilddrüsenkarzinom (medullary thyroid cancer); NCOA4 = Kernrezeptor-Coaktivator 4; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

Eine detaillierte visuelle Darstellung des Krankheitsmechanismus von RET-veränderten Krebserkrankungen kann unter https://www.kaltura.com/tiny/x7n5q abgerufen werden.

Abbildung 1.  

Referenzen

1. Drilon A, Hu ZI, Lai GG, et al. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175

2. Romei C, Ciampi R, Elisei, R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):192-202. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.11

3. Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012;18(3):375-377. https://doi.org/10.1038/nm.2644

4. Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378-381. https://doi.org/10.1038/nm.2658

5. Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012;18(3):382-384. https://doi.org/10.1038/nm.2673

6. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. https://doi.org/10.1093/hmg/2.7.851

7. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. http://dx.doi.org/10.1038/363458a0

8. Hofstra RM, Landsvater I, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. https://doi.org/10.1038/367375a0

9. Pietrantonio F, Di Nicolantonio F, Schrock AB, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol. 2018;29(6):1394-1401. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy090

10. Su X, He C, Ma J, et al. RET/PTC rearrangements are associated with elevated postoperative TSH levels and multifocal lesions in papillary thyroid cancer without concomitant thyroid benign disease. PLoS One. 2016;11(11):e0165596. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0165596

Glossar

GDNF = von Gliazellen abgeleiteter neurotropher Faktor (glial cell derived neurotrophic factor)

GFL = von Gliazellen abgeleitete Liganden der neurotrophen Faktorfamilie (glial cell derived neurotrophic factor family ligands)

GFRα = von Gliazellen abgeleiteter Rezeptor Alpha der Familie der neurotrophen Faktoren (glial cell derived neurotrophic factor family receptor alpha)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

RTK = Rezeptortyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2021 M01 22


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