Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Wirkmechanismus bei Schmerzen

Der genaue Mechanismus, wie Baricitinib die Schmerzen bei RA-Patienten verbessert, ist unbekannt.

Die Rolle von Zytokinen und JAKs bei Entzündungen

Für viele pro-inflammatorische Zytokine sind Mitglieder der JAK-Familie der Protein-Tyrosinkinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) erforderlich, um Signale über Zellmembranen zu übertragen.1-4

Innerhalb der Zelle ermöglichen JAKs die Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP zu STATs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung.4 Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht es ihnen,

  • sich zum Zellkern zu bewegen, an DNA und andere genregulatorische Proteine zu binden und

  • die Transkription von Genen zu aktivieren, die an Entzündungen beteiligt sind.1,4-6

Die Hemmung eines oder mehrerer JAKs moduliert die Aktivität der assoziierten JAK-abhängigen Zytokine.2,3

Zusätzlich zur Entzündung gibt es Hinweise darauf, dass der JAK-STAT-Signalweg zur Schmerzantwort beiträgt, indem er die Signalgebung von pronozizeptiven Zytokinen ermöglicht.7,8

Wirkmechanismus von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.2,3

Baricitinib moduliert den JAK-STAT-Signalweg und folglich die Signalübertragung durch Zytokine einschließlich IL-6, indem es die ATP-Bindungstasche des JAK vorübergehend besetzt. Dies hemmt die Phosphorylierung von JAKs und die anschließende Phosphorylierung und Aktivierung von STATs, einschließlich STAT3, einem Schlüsselmediator bei chronischen Entzündungen.3,4,7

Die Hemmung der Januskinase durch BARI ist vorübergehend und reversibel.2 Baricitinib hemmt die Signalgebung über den JAK-STAT-Signalweg für einen Teil des Tages. Die maximale Hemmung tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf und kehrt nach 16 bis 24 Stunden auf den Ausgangswert zurück.3 

In isolierten Enzym-Assays zeigte BARI

  • Selektivität für JAK1 mit einem IC50 von 5,9 nM und JAK2 mit einem IC50 = 5,7 nM,

  • eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 mit einem ungefähren IC50 von 560 nM und

  • eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einem IC50 von 53 nM.2

Möglicher Mechanismus der Wirkung von Baricitinib auf Schmerzen

In den BARI-Behandlungsgruppen wurden in den klinischen Phase-III-Studien zu RA Verbesserungen der von Patienten berichteten Schmerzen beobachtet.9-12

Der genaue Mechanismus, wie BARI die Schmerzen bei RA-Patienten verbessert, ist unbekannt. Es wurde jedoch eine Studie an Ratten durchgeführt, um festzustellen, ob die Hemmung von JAKs durch BARI, einschließlich JAK1 und JAK2, Gelenkschmerzen und Gangstörungen in einem entzündungsinduzierten Nagetiermodell reduzieren kann.13

Bei Sprague-Dawley-Ratten wurde eine einseitige Gelenksverletzung durch intraartikuläre Injektion von kompletten Freunds Adjuvans induziert. Die Ratten wurden mit Vehikel, Positivkontrolle (Tramadol 40 mg/kg) bzw. oral verabreichtem BARI 1, 3 bzw. 10 mg/kg behandelt. Die Gangbeurteilung erfolgte zu Beginn und über einen Zeitraum von 3 Tagen nach der Injektion auf dem Laufband. Die Gesamtgehalte an STAT3- und Phospho-STAT3-Proteinen wurden im dorsalen Wurzelganglion untersucht, das nach Abschluss der Gangbeurteilung gewonnen wurde.13

Die Behandlung mit BARI

  • verringerte die Phospho-STAT3-Proteinspiegel dosisabhängig signifikant, beginnend bei der Dosis von 3 mg/kg mit einem maximalen Ansprechen bei den Dosen von 10 mg/kg (p < 0,01 für beide) und

  • verbesserte signifikant den zusammengesetzten Gangwert bei einer Dosis von 10 mg/kg (p < 0,05) bis Tag 3.13

Bei der BARI-Behandlung wurden keine Veränderungen des Gesamtgehalts des STAT3-Proteins beobachtet.13

Die pharmakodynamische Hemmung der JAK-STAT-Signalgebung im dorsalen Wurzelganglion korrelierte mit der Abschwächung der Gelenkdefizite, die bei der BARI-Behandlung in diesem Nagetiermodell beobachtet wurde.13

Molekulare Beschreibung

Baricitinib hat

  • eine empirische Formel von C16H17N7O2S,

  • ein Molekulargewicht von 371,42 und

  • eine Strukturformel wie in Abbildung 1 gezeigt.14

Abbildung 1. Strukturformel von Baricitinib14

Information gemäß Fachinformation

Baricitinib ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.15

Referenzen

1. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

2. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

3. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

4. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

5. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

6. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

7. Busch-Dienstfertig M, Gonzalez-Rodriguez S. IL-4, JAK-STAT signaling, and pain [published online January 2, 2014]. JAKSTAT. http://dx.doi.org/10.4161/jkst.27638

8. Salaffi F, Giacobazzi G, Di Carol M. Chronic pain in inflammatory arthritis: mechanisms, metrology, and emerging targets- a focus on the JAK-STAT pathway [published online February 7, 2018]. Pain Res Manag. http://dx.doi.org/10.1155/2018/8564215

9. Emery P, Blanco R, Maldonado Cocco J, et al. Patient-reported outcomes from a phase III study of baricitinib in patients with conventional synthetic DMARD-refractory rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017;3(1):e000410. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2016-000410

10. Keystone EC, Taylor PC, Tanaka Y, et al. Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: Secondary analyses from the RA-BEAM study. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1853-1861. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211259

11. Schiff M, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Patient-reported outcomes of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):208. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1410-1

12. Smolen JS, Kremer JM, Gaich CL, et al. Patient-reported outcomes from a randomized phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis. 2017;76(4):694-700. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209821

13. Knopp KL, Kato A, Wall TM, et al. Baricitinib improves joint mobility after injury in a rodent forced-ambulation model. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):1089. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.1751.

14. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

15. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Glossar

ATP = adenosine triphosphate (Adenosintriphosphat)

BARI = Baricitinib

DNA = deoxyribonucleic acid (Desoxyribonukleinsäure)

IC50 = inhibitory concentration of 50% (50%ige Hemmkonzentration)

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

RA = Rheumatoide Arthritis

TYK = Tyrosinkinase

STAT = signal transducers and activators of transcription (Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren)

Datum der letzten Prüfung: 2019 M02 12

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