Olumiant® (Baricitinib): Wirkmechanismus bei rheumatoider Arthritis

Information gemäß Fachinformation

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase 2 und JAK3 mit IC50-Werten von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400  nM.¹

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.¹

Die Funktion von Zytokinen und JAKs in rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist mit einer abnormalen Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren verbunden.^2-4 Viele pro-inflammatorische Zytokine, einschließlich IL-2, IL-6, IL-12, IFN-alpha, IFN-beta und IFN-gamma sowie GM-CSF, benötigen Mitglieder der JAK-Familie der Protein-Tyrosin-Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2), um Signale durch die Zellmembranen weiterzuleiten.^3,5-7

In der Zelle ermöglichen JAKs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP auf STATs.⁷ Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht diesen

• in den Zellkern zu gelangen, an DNA und andere genregulatorische Proteine zu binden und

• die Transkription von an der Entzündung beteiligten Genen zu aktivieren.^5,7-9

Die Inhibierung von einem oder mehreren JAKs reguliert die Aktivität der beteiligten JAK-abhängigen Zytokine.^3,6

Wirkmechanismus von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Protein-Tyrosin-Kinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit geringerer Selektivität für TYK2 und JAK3.^3,6

Baricitinib reguliert den JAK-STAT-Weg und infolgedessen die Signalweiterleitung durch Zytokine, einschließlich IL-6, IFN und GM-CSF, durch eine transiente Blockierung der ATP-Bindungstasche von JAK. Dies inhibiert die Phosphorylierung von JAKs und die folgende Phosphorylierung und Aktivierung der STATs.⁷ 

Die Inhibierung der Januskinase durch Baricitinib ist transient und reversibel.⁶ Baricitinib inhibiert die Signalgebung durch den JAK-STAT-Weg für einen Teil des Tages. Die maximale Inhibierung tritt 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe auf und kehrt nach 16 bis 24 Stunden auf den Ausgangswert zurück.³ 

In isolierten Enzymassays zeigte Baricitinib

• eine Selektivität für JAK1 mit einer IC₅₀ von 5,9 nM und JAK2 mit IC₅₀ = 5,7 nM,

• eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 mit einer ungefähren IC₅₀ von 560 nM und

• eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einer IC₅₀ von 53 nM.⁶

Beschreibung

Baricitinib hat

• eine empirische Formel von C₁₆H₁₇N₇O₂S,

• ein Molekulargewicht von 371,42 und 

• eine Strukturformel wie in Abbildung 1 dargestellt.¹⁰

Abbildung 1. Strukturformel von Baricitinib¹⁰

 

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Malemud CJ, Pearlman E. Targeting JAK/STAT signaling pathway in inflammatory diseases. Curr Signal Transduct Ther. 2009;4(3):201-221. http://dx.doi.org/10.2174/157436209789057467

3. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

4. Mateen S, Zafar A, Moin S, et al. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chimica Acta. 2016;455:161-171. http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2016.02.010

5. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

6. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

7. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

8. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

9. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

10. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

ATP = Adenosintriphosphat

BARI = Baricitinib

DNA = Deoxyribonukleinsäure

GM-CSF = Granulozyten/Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor

IC₅₀ = Inhibitorische Konzentration von 50%

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

RA = Rheumatoide Arthritis

TYK = Tyrosinkinase

STAT = Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription