Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Wie ändern sich die Leberwerte ALT und AST bei rheumatoider Arthritis?

8,6 % der Patienten berichteten über hepatobiliäre Erkrankungen als während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (All-BARI-RA-Datensatz; über 14.744 Patientenjahre der Baricitinib-Exposition).

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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bezüglich erhöhter Leberenzymwerte

Dosisabhängige Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) wurden bei mit Baricitinib behandelten Patienten berichtet. Erhöhungen von ALT und AST auf mindestens das 5- bis 10-fache der Obergrenze der Normalwerte (ULN) wurden in den klinischen Studien berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie häufiger zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen.1

Falls im Rahmen von Routineuntersuchungen Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet werden und eine arzneimittelbedingte Leberschädigung vermutet wird, ist die Behandlung vorübergehend abzusetzen, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.1

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.1

Klinische Studien mit Baricitinib bei rheumatoider Arthritis

Jede der 4 Phase-3-Studien des klinischen Programms bewertete eine bestimmte Behandlungspopulation von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA).

  • RA-BEGIN verglich Baricitinib 4 mg als Monotherapie, Baricitinib 4 mg plus Methotrexat (MTX) und MTX-Monotherapie bei Patienten, die eine begrenzte oder keine vorherige Behandlung mit MTX hatten und andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) nicht erhalten hatten.2
  • RA-BEAM verglich 4 mg Baricitinib mit Placebo oder Adalimumab mit Hintergrund-MTX bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX.3
  • RA-BUILD verglich Baricitinib 2 mg und 4 mg mit Placebo mit konventioneller synthetischer DMARD-Hintergrundtherapie (csDMARD) bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs.4
  • RA-BEACON verglich Baricitinib 2 mg und 4 mg vs. Placebo mit csDMARD-Hintergrundtherapie bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens einen Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmer, die möglicherweise auch unzureichend auf einen oder mehrere biologische DMARDs angesprochen hatten, die keine TNF-Inhibitoren waren.5

Ausschlusskriterien betreffend Leberfunktion

In den 4 klinischen Studien der Phase 3, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, schlossen die Eignungskriterien in Bezug auf die Leberfunktion Patienten mit folgender Vorgeschichte aus

  • chronische Lebererkrankung mit dem letzten verfügbaren AST oder ALT > 1,5 x ULN oder dem letzten verfügbaren Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • aktives Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus oder humanes Immunschwächevirus oder
  • chronischer Alkoholmissbrauch, intravenöser Drogenmissbrauch oder anderer illegaler Drogenmissbrauch innerhalb der 2 Jahre vor Studieneintritt.6

Mittlere Leberanalysewerte in den 4 Phase 3 Studien

In Phase-3-Studien hatten im Vergleich zu Placebo sowohl die Baricitinib-2-mg- als auch die Baricitinib-4-mg-Gruppe

Mittlere Veränderung der hepatischen Analyte gegenüber dem Ausgangswert in 4 klinischen Phase-3-Studien6

LSM Veränderung (SE) [95% CI]

ALT (U/L)

AST (U/L)

ALP (U/L)

Bilirubin, gesamt (µmol/L)

Albumin (g/L)

RA-BEGIN, 0-52 Wochen mit Daten bis zum Rescue

MTX Monotherapie (n=210)

4,0 (2,4) [-0,7; 8,6]

2,7 (1,2) [0,3; 5,1]

-4,2 (1,7) [-7,6; -0,8]

1,0 (0,2) [0,6; 1,5]

0,8 (0,2) [0,4; 1,2]

BARI 4-mg Monotherapie (n=159)

3,4 (2,7) [-1,9; 8,7]

3,3 (1,4) [0,6; 6,0]

-10,2 (2,0) [-14,1; -6,4]a

0,6 (0,2) [0,2; 1,1]

2,3 (0,2) [1,9; 2,8]a

BARI 4 mg plus MTX (n=215)

15,0 (2,3) [10,4; 19,6]ab

9,4 (1,2) [7,0; 11,7]ab

-12,3 (1,7) [-15,6; -8,9]a

1,0 (0,2) [0,6; 1,4]

3,0 (0,2) [2,6; 3,4]a

RA-BEAM, 0-24 Wochen mit Daten bis zum Rescue

Placebo (n=488)

0,4 (1,2) [-2,0; 2,7]

1,1 (0,8) [-0,5; 2,6]

-0;8 (0,8) [-2,4; 0,8]

0,0 (0,1) [-0,3; 0,3]

-0,2 (0,1) [-0,4; 0,0]

BARI 4 mg (n=487)

6,7 (1,2) [4,4; 9,1]c

6,1 (0,8) [4,6; 7,7]cd

-8,8 (0,8) [-10,4; -7,2]cd

0,4 (0,1) [0,2; 0,7]cd

2,2 (0,1) [2,0; 2,4]cd

Adalimumab (n=330)

4,5 (1,5) [1,6; 7,3]c

3,7 (1,0) [1,8; 5,5]c

-6,0 (1,0) [-7,9; -4,1]d

1,1 (0,2) [0,7; 1,4]d

1,1 (0,1) [0,8; 1,3]c

RA-BUILD, 0-24 Wochen mit Daten bis zum Rescue

Placebo (n=228)

-1,2 (1,4) [-3,9; 1,5]

-0,7 (0,9) [-2,5; 1,1]

0,8 (1,2) [-1,6; 3,2]

-0,4 (0,2) [-0,8; -0,0]

-0,6 (0,2) [-0,9; -0,3]

BARI 2 mg (n=229)

1,7 (1,4) [-0,9; 4,4]

1,5 (0,9) [-0,3; 3,2]

-6,2 (1,2) [-8,5; -3,8]c

0,5 (0,2) [0,2; 0,9]c

1,2 (0,2) [0,8; 1,5]c

BARI 4 mg (n=227)

6,0 (1,4) [3,3; 8,7]c

5,4 (0,9) [3,6; 7,2]c

-6,5 (1,2) [-8,9; -4,1]c

0,8 (0,2) [0,4; 1,1]c

1,4 (0,2) [1,1; 1,8]c

RA-BEACON, 0-24 Wochen mit Daten bis zum Rescue

Placebo (n=176)

-0,6 (0,8) [-2,2; 1,0]

0,2 (0,9) [-1,4; 1,9]

-1,2 (1,2) [-3,7; 1,2]

0,1 (0,2) [-0,3; 0,4]

-0,8 (0,2) [-1,2; -0,4]

BARI 2 mg (n=174)

1,9 (0,8) [0,4; 3,5]c

1,6 (0,9) [-0,1; 3,2]

-2,0 (1,2) [-4,4; 0,5]

0,3 (0,2) [-0,1; 0,7]

0,5 (0,2) [0,1; 0,9]c

BARI 4 mg (n=177)

3,3 (0,8) [1,8; 4,9]c

4,2 (0,9) [2,6; 5,9]c

-7,1 (1,2) [-9,6; -4,7]c

0,3 (0,2) [-0,1; 0,6]

1,6 (0,2) [1,2; 2,0]c

Abkürzungen: ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; BARI = Baricitinib; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MTX = Methotrexat.

ap<0,05 vs MTX.

bp<0,05 vs BARI 4 mg.

cp<0,05 vs Placebo.

dp<0,05 vs Adalimumab.

Erhöhungen der Leberanalyte unter Baricitinib

Analysen der 3 integrierten Datensätze wurden verwendet, um Veränderungen bei während der Behandlung aufgetrenen unerwünschten hepatischen Ereignissen (TEAEs) und Analytanomalien zu bewerten. Diese Datensätze sind ausführlich in Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis beschrieben.

Informationen zur Häufigkeit erhöhter ALT-, AST-, ALP- und Gesamt-Bilirubinwerte in den klinischen Studien mit Baricitinib zur RA sind in Häufigkeit der während der Behandlung aufgetrenener erhöhter Alaninaminotransferase und Häufigkeit während der Behandlung aufgetrener erhöhter hepatischer Analytwerte dargestellt.

Häufigkeit der während der Behandlung aufgetrenener erhöhter Alaninaminotransferase6,7

 

ALT ≥3x ULN

n/N-obs (%)

ALT ≥5x ULN

n/N-obs (%)

ALT ≥10x ULN

n/N-obs (%)

7 Studien umfassender, placebokontrollierter Datensatz bis zu Woche 24

Placebo (N=1215)

15/1203 (1,2)

4/1203 (0,3)

0/1203

BARI 4 mg (N=1142)

17/1132 (1,5)

7/1132 (0,6)

2/1132 (0,2)

BARI 2 mg (N=479)

7/474 (1,5)

3/477 (0,6)

1/477 (0,2)

4 Studien umfassender erweiterter Datensatz

BARI 2 mg (N=479)

12/478 (2,5)

4/478 (0,8)

1/478 (0,2)

BARI 4 mg (N=479)

9/474 (1,9)

4/474 (0,8)

1/474 (0,2)

All-BARI-RA Datensatz

All BARI RA (N=3770)

188/3741 (5,0)

55/3741 (1,5)

10/3741 (0,3)

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; BARI = Baricitinib; RA = rheumatoide Arthritis; ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal).

Häufigkeit während der Behandlung aufgetrener erhöhter hepatischer Analytwerte6,7

 

AST ≥3x ULN

n/N-obs (%)

Total Bilirubin ≥2x ULN

n/N-obs (%)

ALP ≥1.5x ULN

n/N-obs (%)

7 Studien umfassender, placebokontrollierter Datensatz bis zu Woche 24

Placebo (N=1215)

13/1203 (1,1)

1/1203 (0,1)

59/1203 (4,9)

BARI 4 mg (N=1142)

12/1132 (1,1)

0/1132

55/1132 (4,9)

BARI 2 mg (N=479)

6/477 (1,3)

0/477

12/477 (2,5)

4 Studien umfassender erweiterter Datensatz

BARI 2 mg (N=479)

8/478 (1,7)

0/478

17/478 (3,6)

BARI 4 mg (N=479)

9/474 (1,9)

0/474

28/474 (5,9)

All-BARI-RA Datensatz

All BARI RA (N=3770)

113/3741 (3,0)

3/3741 (0,1)

265/3741 (7,1)

Abkürzungen: ALP = alkalische Phosphatase; AST = Aspartataminotransferase; BARI = Baricitinib; MTX = Methotrexat; RA = rheumatoide Arthritis; ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal).

Die Leberfunktion betreffende unerwünschte Ereignisse

Während der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse werden aus der Organklasse des hepatobiliären Systems dargestellt und beinhalten keine Hepatitis oder hepatische Neoplasie. Hepatitis und bösartige Erkrankungen aller Art werden in separaten Stellungnahmen beschrieben.

7 Studien umfassender, placebokontrollierter Datensatz

Während der 24-wöchigen Behandlung oder bis Rescue, betrug der Anteil der Patienten, die

  • ein TEAE im Zusammenhang mit Leber- und Gallenerkrankungen hatten
    • 1,7 % in der Baricitinib-4-mg-Gruppe
    • 1,0 % in der Baricitinib-2-mg-Gruppe und
    • 1,2 % in der Placebogruppe und
  • die ein TEAE einer hepatischen Steatose hatten
    • 0,3 % (n=3) in der Baricitinib-4-mg-Gruppe
    • 0 % in der Baricitinib-2-mg-Gruppe und
    • 0 % in der Placebogruppe.6

All-BARI-RA Datensatz

Im All-BARI-RA-Datensatz hatten 324 (8,6 %) Patienten [expositionsbereinigte Inzidenzrate (EAIR) = 2,14] ein TEAE im Zusammenhang mit hepatobiliären Erkrankungen, einschließlich

  • 58 (1,5 %) [EAIR=0,38] schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • 40 (1,1 %) [EAIR=0,26] TEAEs, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung der Studienmedikation führten
  • 29 (0,8 %) [EAIR=0,19] TEAEs, die zum dauerhaften Absetzen des Studienmedikaments führten, und
  • 88 (2,3 %) [EAIR=0,58] TEAEs von hepatischer Steatose.6

Eine große Mehrheit der während der Behandlung aufgetretenen Lebererkrankungen beschränkte sich auf einen Anstieg der Leberenzyme und war typischerweise ein einmaliger Anstieg, der während der Fortsetzung der Therapie zurückging oder nur eine vorübergehende Unterbrechung zur Folge hatte oder eine andere Ätiologie, die für den Anstieg verantwortlich war. Etwa die Hälfte der während der Behandlung aufgetretenen Lebererkrankungen wurde als möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängend gemeldet, von denen wenige schwerwiegend (2,4 %) oder schwer (5,0 %) und keine tödlich waren.6

Information gemäß Fachinformation

Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von ALT ≥ 3 x ULN war häufig (≥ 1/100 bis < 1/10). Die Häufigkeit von AST ≥ 3 x ULN war gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100).1 

Die Häufigkeiten basieren auf integrierten Daten aus klinischen Studien und/oder aus Daten nach der Markteinführung der Indikationen rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata.1 

Erhöhung der Lebertransaminasen

In Studien mit einer Dauer über 16 Wochen hinaus wurden dosisabhängige Erhöhungen von ALT und AST berichtet. Erhöhungen der mittleren ALT/AST-Werte blieben im Zeitverlauf stabil. Die meisten Fälle einer Erhöhung der Lebertransaminasen ≥ 3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.1

Die Kombination von Baricitinib mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie Methotrexat führte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger zu solchen Erhöhungen.1

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

3Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

4Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1

5Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

9Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

Appendix

Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis6-9

Analysedatensatz

Beschreibunga

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Vergleich von BARI 4 mg mit Placebo

Umfasst Patienten mit RA aus 3 Phase 2 Studien und 4 Phase 3 Studien, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 1142, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 471,8; mediane Exposition = 169 Tage; maximale Exposition = 211 Tage]) oder
  • Placebo (n = 1215, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 450,8; mediane Exposition = 166 Tage; maximale Exposition = 235 Tage]).

Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:

  • MTX als Begleittherapie oder
  • in einigen Studien eine andere konventionelle DMARD-Therapie.

Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase 2 Studien,
  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase 3 Studien und
  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase 3 Studien.

BARI 2 mg-Analysepopulation

Die Daten zu BARI 2 mg stammen aus 4 Studien, in denen sowohl BARI 2 mg (n = 479, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 185,8; mediane Exposition = 168 Tage; maximale Exposition = 197 Tage]) und BARI 4 mg für die Randomisierung zur Verfügung standen (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (Verlängerung)

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase 2 Studien und 2 Phase 3 Studien sowie alle weiteren Expositionen bei Patienten in der Phase 3 Verlängerungsstudie RA-BEYOND, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 479; PYE = 781,1; mediane Exposition = 342 Tage; maximale Exposition = 3085 Tage) oder
  • BARI 2 mg (n = 479; PYE = 774,9; mediane Exposition = 257 Tage; maximale Exposition = 2370 Tage).

Der Auswertungszeitraum dauerte von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfasste die Daten der Verlängerungsstudie bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

All BARI RA-Datensatz

Studien: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (Verlängerung)

Keine Vergleiche zwischen Gruppen

Umfasst Patienten mit RA (n = 3770, PYE = 14.744 Exposition auf BARI und 15.114 PY Gesamtbeobachtung, einschließlich Zeit auf BARI und Follow-up, mittlere Exposition = 4,6 Jahre, maximale Exposition = 9,3 Jahre) aus 1 Phase 1b, 3 Phase 2, 5 Phase 3 Studien und 1 Phase 3 Verlängerungsstudie, die verschiedene Dosen BARI erhielten, einschließlich

  • BARI 4 mg (n=3401, PYE=11,872) 
  • BARI 2 mg (n=1077, PYE=2678) und
  • BARI-Dosen von 1 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg QD, die nicht in Bestätigungsstudien ausgewertet wurden.

Die Patienten mussten mindestens 1 Dosis BARI erhalten haben, und die Dosen konnten sich im Verlauf der Studien verändert haben.

Der Auswertungszeitraum umfasst alle Expositionszeitpunkte, einschließlich nach Rescue-Therapie oder nach Änderungen der Studienmedikation, sofern nicht anders angegeben.

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (disease-modifying antirheumatic drug); MTX = Methotrexat; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure); QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis.

aPatienten mit Nierenfunktionsstörung, die auf BARI 4 mg randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI 4 mg-Gruppe analysiert.

Datum der letzten Prüfung: 03. Dezember 2021


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