Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (baricitinib): Wie ist die Sicherheit laut Daten nach Markteinführung?

Nach der Zulassung werden Studien durchgeführt, um das Sicherheitsprofil von Baricitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis weiter zu charakterisieren.

AT_DE_cFAQ_BAR007A_POST_MARKETING_STUDIES_RA
cFAQ
cFAQ
AT_DE_cFAQ_BAR007A_POST_MARKETING_STUDIES_RA
de

Postmarketing Studien zu Baricitinib

Begründung für durchgeführte Studien nach Markteinführung

Nach der Markteinführung durchgeführte Studien ermöglichen die Untersuchung spezifischer unerwünschter Ereignisse von Interesse in einer klinischen Studie oder einer real-world Population mit einer großen Stichprobengröße.1 Diese Studien sind so konzipiert, dass sie die routinemäßige Behandlung besser widerspiegeln und eine breitere Verallgemeinerung von Studienergebnissen für Patienten und/oder Kliniken ermöglichen, die normalerweise nicht an klinischen Studien teilnehmen.2

Zu den Sicherheitsinformationen, die bei mit Baricitinib behandelten Patienten in den Entwicklungsprogrammen für klinische Studien erhoben wurden, gehören:

  • 3.770 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) mit einer Behandlung von bis maximal 9,3 Jahren3
  • 2.636 Patienten mit atopischer Dermatitis mit einer Behandlung von maximal 3,9 Jahren und4
  • 1.303 Patienten mit Alopecia areata mit einer Behandlung von maximal 3,1 Jahren.5

Es werden zusätzlich einige Studien nach der Zulassung durchgeführt, um das Sicherheitsprofil von Baricitinib bei Patienten mit RA weiter zu charakterisieren. Dazu gehören prospektive und retrospektive Beobachtungsstudien, in die Verwaltungsdatenbanken für Schadensfälle und einige etablierte RA-Register einbezogen werden.2,6-10

Retrospektive Beobachtungsstudie

Studiendesign B023

B023, eine retrospektive Kohorten-Beobachtungsstudie mit mehreren Datenbanken, wurde initiiert, um die Sicherheit von Baricitinib mit Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) in Bezug auf das Risiko

  • venöser Thromboembolien (VTE),
  • schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) und
  • schwerer Infektionen

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in der Routineversorgung zu vergleichen.

Eine Metaanalyse wurde verwendet, um die Ergebnisse aus 14 Datenquellen mit praxisbasierten Daten (real-world) zu kombinieren, darunter 3 Krankheitsregister, 8 Verwaltungsdatenbanken für Schadensfälle und 3 nationale Gesundheitssysteme in Europa, den Vereinigten Staaten und Japan.8

Studienpopulation

Die Studienpopulation umfasste Erwachsene, die neue Anwender von

  • Baricitinib (4 mg, 2 mg) oder
  • TNFi (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab oder Infliximab) oder
  • Biosimilars waren.

Neue Anwender wurden als Patienten ohne vorherige Anwendung von Baricitinib oder TNFi in den 6 Monaten vor dem Eintrittsdatum in die Kohorte (einschließlich des Eintrittsdatums), definiert. Das Eintrittsdatum in die Kohorte war das Datum der ersten Gabe von Baricitinib oder TNFi während der Studienphase.8

Die Patienten wurden bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse beobachtet:

  • einem Ergebnis von Interesse (VTE, MACE, schwere Infektion oder Tuberkulose (TB) hospitalisiert)
  • dem Absetzen einer Studienmedikation
  • dem Wechsel zu einem anderen RA-Medikament (einschließlich zu einem anderen TNFi in der TNFi-Kohorte)
  • der Einleitung eines begleitenden b/tsDMARD
  • der Abmeldung vom Register oder der Änderung des Versicherungsplans, die zu einem „Loss to follow-up“ führte, (bis zu 45-tägige Lücken bei der Registrierung bei Ärzten oder Apothekern sind zulässig) und
  • dem Tod (sofern eingetreten).8

Datenanalyse

Da Patienten einer Behandlung nicht randomisiert zugeteilt werden können, wurde ein Propensity-Score-Matching verwendet, um Vergleichsgruppen mit einer ausgewogenen Verteilung von Risikofaktoren bei Baseline zu erstellen.2,11

Es wurden Propensity-Score-Modelle für jedes einzelne Ergebnis (VTE, MACE und schwere Infektion) erstellt. Jeder Patient aus der Baricitinib-Gruppe wurde anschließend für jedes Ergebnis 1:1 mit einem Patienten aus der TNFi-Gruppe mit einem ähnlichen Propensity-Score zugeteilt. Patienten ohne Übereinstimmung wurden von den Analysen ausgeschlossen.8

Die in den Propensity-Score-Modellen enthaltenen Variablen waren Risikofaktoren, die für jedes Ergebnis spezifisch waren, einschließlich 

  • demografische Patientendaten
  • Anamnese, einschließlich Komorbiditäten und Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente, und
  • Behandlungen der RA-Erkrankung in den letzten 6 Monaten.8

Die Analysen wurden für jedes Ergebnis separat durchgeführt. Die modifizierte Poisson-Regression wurde für die Metaanalyse verwendet, um das Verhältnis der Gesamtinzidenzrate (incidence rate ratio, IRR) zum Vergleich von Ereignissen in den Baricitinib- und TNFi-Behandlungskohorten zu schätzen. Die IRR wurde anstelle von Risikoquotienten (hazard ratio) verwendet, um die Einbeziehung von Daten aus allen Quellen zu ermöglichen, sogar aus Quellen mit wenigen oder keinen Ereignissen in einer oder beiden Kohorten.8

Für alle Vergleichsanalysen war Baricitinib die Behandlung von Interesse und die TNFi-Kohorte die Referenzgruppe.8

Studienbeschränkungen

Da die B023-Studie auf Daten basiert, die Behandlungsentscheidungen aus der Praxis (real-world) erfassten, und Patienten nicht randomisiert der Behandlung zugeteilt wurden, besteht die Möglichkeit einer Verzerrung aufgrund dieser Einflussfaktoren.8

Mehrere Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie mit den in dieser Studie bewerteten Ergebnissen in Zusammenhang stehen, sind nur teilweise vollständig oder nicht verfügbar.8

Ergebnisse

Von 9.013 geeigneten Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, waren 7.606 (84 %) mit Patienten, die mit TNFi behandelt wurden, hinsichtlich des Propensity Scores 1:1 gepaart und trugen zu Folgendem bei

  • 5.879 Personenjahren Exposition gegenüber Baricitinib und
  • 6.512 Personenjahren Exposition gegenüber TNFi.8

Nach dem Propensity-Score-Matching gab es wenige bis gar keine Unterschiede in der Prävalenz der gemessenen Risikofaktoren zwischen den Behandlungskohorten für die einzelnen analysierten Endpunkte. 8

Primäres Ziel: Risiko einer venösen Thromboembolie

Über alle Datenquellen hinweg erlitten 97 Patienten eine VTE, von denen 56 mit Baricitinib behandelt wurden. Im Durchschnitt wurden die Patienten unter Baricitinib-Behandlung 9 Monate lang und unter TNFi-Behandlung 10 Monate lang beobachtet.8

Die Gesamt-IRR von VTE war für Baricitinib gegenüber TNFi statistisch signifikant erhöht (IRR = 1,51; 95 % CI, 1,10 bis 2,08).8

Sekundäre Ziele

Insgesamt traten bei 93 Patienten MACE auf, von denen 54 mit Baricitinib behandelt wurden. Die mittlere gesamte Nachbeobachtungszeit betrug 8 Monate für Patienten unter Baricitinib und 10 Monate für Patienten unter TNFi.8

Die Gesamt-IRR von MACE war für Baricitinib numerisch, aber nicht signifikant höher als für TNFi (IRR = 1,54; 95 % CI, 0,93 bis 2,54).8

Von den 321 Patienten mit schwerer Infektion wurden 176 über einen Nachbeobachtungszeitraum mit Baricitinib behandelt, wobei die mittlere Dauer bei Patienten unter Baricitinib 10 Monate und bei Patienten unter TNFi 11 Monate betrug.8

Die Gesamt-IRR bei schwerer Infektion war bei Baricitinib numerisch, aber nicht signifikant höher als bei TNFi (IRR = 1,36; 95 % CI, 0,86 bis 2,13).8

Laufende erforderliche Studien nach Markteinführung: RA-BRIDGE und RA-BRANCH

In zwei randomisierten, kontrollierten, offenen Studien der Phase 3b/4, RA-BRIDGE (NCT03915964) und RA-BRANCH (NCT04086745), wird die Sicherheit von

  • hoch- und niedrig dosiertem Baricitinib im Vergleich zu
  • Adalimumab oder
  • Etanercept

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die auf mindestens ein DMARD unzureichend angesprochen haben oder DMARD nicht vertragen.

Die Ergebnismessungen sind die Zeit ab der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu den folgenden ersten Ereignissen:

  • venöse Thromboembolie (primärer Endpunkt)
  • arterielles thromboembolisches Ereignis
  • schwerwiegendes unerwünschtes zerebro-kardiovaskuläres Ereignis
  • Malignom, nicht melanozytärer Hautkrebs ausgenommen
  • Infektion durch opportunistische Erreger und
  • schwere Infektion.9,10

In RA-BRIDGE und RA-BRANCH hatten die Patienten mindestens eines der folgenden Merkmale bei Baseline:

  • dokumentierter Nachweis einer früheren venösen Thromboembolie
  • mindestens 60 Jahre alt
  • Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m² oder
  • Alter von 50 bis unter 60 Jahren und BMI von 25 bis < 30 kg/m2.9,10

RA-BRIDGE umfasst eine geschätzte Aufnahme von 2.600 Teilnehmern an Standorten in den Vereinigten Staaten und außerhalb der Vereinigten Staaten.9

In RA-BRANCH werden derzeit Patienten in den USA aufgenommen. Die geschätzte Aufnahme wird 1.300 Patienten betragen.10

Da das Studiendesign eine Studie der Zeit bis zum Eintritt eines Ereignisses ist, beträgt der geschätzte primäre Abschluss für beide Studien 2025. Dieser kann jedoch später sein, wenn Ereignisse mit einer geringeren Häufigkeit als erwartet auftreten.9,10

Andere erforderliche Postmarketing-Studien mit JAK-Inhibitoren

Die Sicherheit von Tofacitinib im Vergleich zu Adalimumab oder Etanercept bei Patienten mit RA, die unzureichend auf Methotrexat (MTX) ansprachen, wurde in einer offenen Phase-3b/4-Studie, ORAL Surveillance (NCT02092467), in Bezug auf Inzidenzraten von MACE und bösartigen Erkrankungen (ausgenommen nichtmelanozytärem Hautkrebs [NMSC]) untersucht. Andere Sicherheitsereignisse, darunter schwere Infektionen, opportunistische Infektionen, VTE, arterielle Thromboembolien, NMSC und hepatische Ereignisse, wurden in der Studie erfasst und ausgewertet.12,13

In ORAL Surveillance waren die Patienten 50 Jahre oder älter und mussten mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen. Dazu zählten

  • derzeitiger Tabakkonsum,
  • Hypertonie,
  • High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin < 40 mg/dl,
  • Diabetes mellitus,
  • koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte,
  • Familienanamnese einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit oder
  • extraartikuläre RA.12,13

Insgesamt wurden 4.362 Patienten randomisiert und

  • 1.455 erhielten zweimal täglich 5 mg Tofacitinib
  • 1.456 erhielten zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und
  • 1.451 erhielten einen TNFi.12

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren waren die Inzidenzen von MACE und Krebs unter den kombinierten Tofacitinib-Dosen höher als unter einem TNFi. Die Inzidenz von

  • MACE betrug 3,4 % (98 Patienten) für kombinierte Tofacitinib-Dosen vs. 2,5 % (37 Patienten) für TNFi (HR = 1,33; [95 % CI, 0,91 bis 1,94])
  • Krebs betrug 4,2 % (122 Patienten) für kombinierte Tofacitinib-Dosen vs. 2,9 % (42 Patienten) für TNFi (HR = 1,48; [95 % CI, 1,04 bis 2,09]).12

Eine Nichtunterlegenheit von Tofacitinib wurde nicht gezeigt.12

Weitere Publikationen von Interesse

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Studien wurde eine Literaturrecherche durchgeführt und es wurden die folgenden Publikationen, die von Interesse sein könnten, identifiziert

  • Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H, et al. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022;81(6):798-804. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221915
  • Hoisnard L, Vegas LP, Dray-Spira R, et al. Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. Online veröffentlicht am 5. Oktober 2022. https://doi.org/10.1136/ard-2022-222824
  • Takagi M, Atsumi T, Matsuno H, et al. Safety and effectiveness of baricitinib for rheumatoid arthritis in Japanese clinical practice: 24-week results of all-case post-marketing surveillance. Mod Rheumatol. Online veröffentlicht am 6. August 2022. https://doi.org/10.1093/mr/roac089

Sicherheitsprofil von Baricitinib bezüglich Postmarketing-Ergebnissen

Bitte beachten Sie die außerdem die Informationen aus der Olumiant Fachinformation zu diesem Thema.14

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen Januskinase (JAK)-Inhibitor (Tofacitinib) wurde bei 50-jährigen und älteren RA-Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor im Vergleich zu TNF-Blockern eine höhere MACE-Rate, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem (CV) Tod, beobachtet.12 

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei RA-Patienten wurde eine höhere MACE-Rate im Vergleich zu Patienten beobachtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden.2 

Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für MACE mit Vorsicht angewendet werden.2

12

Venöse Thromboembolie

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden Fälle von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet.14

Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie

  • höheres Alter,
  • Adipositas,
  • TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei
  • Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden,

mit Vorsicht angewendet werden. 14

Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden. 14 

Malignome

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevaluierungen zur Sicherheit. 14

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurde über Lymphome und andere maligne Erkrankungen berichtet.2 

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor (Tofacitinib) bei Patienten mit RA ab 50 Jahren wurde eine höhere Rate an Malignomen (ausgenommen NMSC) im Vergleich zu Patienten beobachtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden.12

Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Baricitinib beginnen oder fortsetzen.2

2

Referenzen

1Suvarna V. Phase IV of drug development. Perspect Clin Res. 2010;1(2):57-60. https://www.picronline.org/text.asp?2010/1/2/57/71852

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

5King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. Published online November 11, 2022. https://academic.oup.com/bjd/advance-article/doi/10.1093/bjd/ljac059/6821292

6Alten R, Burmester GR, Matucci-Cerinic M, et al. A multinational, prospective, observational study in patients with rheumatoid arthritis receiving baricitinib, targeted synthetic or biologic disease-modifying therapies (RA-BE-REAL) – study design and baseline characteristics. Ann Rheum Dis. 2021;80(suppl 1):1157. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.2035

7Hernández-Cruz B, Rosas J, Díaz-Torné C, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes of baricitinib in rheumatoid arthritis patients in Spain: results of a multicenter, observational study in routine clinical practice (the ORBIT-RA Study). Rheumatol Ther. 2022;9(2):589-608. https://doi.org/10.1007/s40744-021-00423-8

8Salinas CA, Louder A, Polinski J, et al. Evaluation of VTE, MACE, and serious infections among patients with RA treated with baricitinib compared to TNFi: a multi-database study of patients in routine care using disease registries and claims databases. Rheumatol Ther. Published online November 13, 2022. https://doi.org/10.1007/s40744-022-00505-1

9A study of baricitinib (LY3009104) in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRIDGE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03915964. Updated June 10, 2021. Accessed March 2, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03915964

10A study of baricitinib in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRANCH). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04086745. Updated April 19, 2022. Accessed March 14, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04086745

11Kuss O, Blettner M, Börgermann J. Propensity score: an alternative method of analyzing treatment effects. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(35-36):597-603. https://dx.doi.org/10.3238%2Farztebl.2016.0597

12Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

13Safety study of tofacitinib versus tumor necrosis factor (TNF) inhibitor in subjects with rheumatoid arthritis. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02092467. Updated August 17, 2021. Accessed March 2, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467

14Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Datum der letzten Prüfung: 18. November 2022


Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

Medizinische Information
montags bis freitags von 08.30 Uhr bis 16.30 Uhr

06172-273-2222

Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Live Chat

Live Chat ist nicht verfügbar.

montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular