Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Wie ist die Inzidenz maligner Erkrankungen bei atopischer Dermatitis?

Bei atopischer Dermatitis traten 14 Fälle von Krebs ausschließlich NMSC und 11 NMSC-Ereignisse bei 2636 Patienten unter Baricitinib bis zu 3,9 Jahren auf.

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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu malignen Erkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevaluierungen zur Sicherheit. 1

Genotoxizität und kanzerogenes Potential von Baricitinib

Basierend auf den konventionellen Studien

  • zur Sicherheitspharmakologie,
  • zur Genotoxizität und
  • zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.1

Baricitinib (BARI) zeigte keine Genotoxizität im

  • bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test)
  • in-vitro chromosomalen Aberrations-Test unter Verwendung von kultivierten humanen Lymphozyten oder
  • in-vivo Mikronukleus-Test an Ratten.2,3

Baricitinib verursachte keine neoplastischen Veränderungen in Studien zum kanzerogenen Potential, durchgeführt über 2 Jahre bei Ratten und über 6 Monate bei transgenen Mäusen.2,3

Risiko für maligne Erkrankungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis

Die Veröffentlichungen zum Risiko für verschiedene maligne Erkrankungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) sind nicht eindeutig.4 Auf Grundlage der Literatur zeigen Patienten mit AD:

  • generell kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen5,6
  • ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs, einschließlich Melanom und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC)5,6 und
  • ein leicht erhöhtes Risiko für Lymphome, wobei der Schweregrad der AD einen signifikanten Risikofaktor darstellt.6,7

Die beobachtete Normalinzidenz bei Patienten mit atopischer Dermatitis beträgt gemäß Daten aus der veröffentlichten Literatur:

  • 0,12 bis 0,85 pro 100 Patientenjahre Exposition (PYE) für Malignität, ausgenommen NMSC und
  • 0,04 bis 1,12 pro 100 PYE für NMSC.8-10


Kriterien zu malignen Erkrankungen in den Studien zu atopischer Dermatitis

Patienten wurden von den AD-Studien ausgeschlossen beim Vorliegen:

  • einer Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Erkrankung
  • Anzeichen oder Symptome, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hindeuten, einschließlich Lymphadenopathie oder Splenomegalie
  • einer aktiven primären oder rezidivierenden bösartigen Erkrankung oder
  • Remission einer klinisch signifikanten Malignität über einen Zeitraum von <5 Jahren.2

Die Teilnahme an den AD-Studien war erlaubt für Patienten mit:

  • in-situ Zervixkarzinom mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Rezidivs oder metastasierten Erkrankung über einen Zeitraum von ≥ 3 Jahren, oder
  • Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut ohne Anzeichen eines Rezidivs über einen Zeitraum von ≥ 3 Jahren.2

Patienten mussten die Medikation absetzen, wenn während der klinischen Studien eine während der Behandlung aufgetretene bösartige Erkrankung festgestellt wurde. Patienten mit erfolgreich behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut konnten jedoch die Arzneimittelgabe wieder aufnehmen.2

Inzidenz maligner Erkrankungen unter Baricitinib in den Studien zu atopischer Dermatitis

Die Sicherheitsdatensätze, die der Auswertung der während der Therapie aufgetretenen malignen Erkrankungen zugrunde liegen, werden in Maligne Erkrankungen und nicht-melanozytärer Hautkrebs in Studien zu atopischer Dermatitis beschrieben.

Gemäß den Standardkonventionen wurde die Meldung bösartiger Erkrankungen in Unterkategorien für nicht-melanozytäre Hautkrebsformen (non-melanoma skin cancer, NMSC) und bösartige Erkrankungen ohne NMSC aufgeteilt, jede mit ihrem eigenen Satz bevorzugter Begriffe. Diese Begriffe liegen einer Abfrage (Recherche, SMQ) des standardisierten Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) zu Grunde.11

Eine Übersicht der malignen Ereignisse ohne NMSC und mit NMSC aus allen Sicherheitsdatensätzen wird in Maligne Erkrankungen und nicht-melanozytärer Hautkrebs in Studien zu atopischer Dermatitis zusammengefasst.

Maligne Erkrankungen und nicht-melanozytärer Hautkrebs in Studien zu atopischer Dermatitis11,12

 

Placebokontrollierte 16-wöchige Phase a
n (adj %) [adj IR]b

BARI 2 mg und 4 mg erweiterte Datensätze
(bis zu 3,9 Jahre)
n [adj IR]b

Alle BARI AD-Datensätze
(bis zu 3,9 Jahre)
n [IR]


Placebo
n=743
PYE=211,8

BARI 2 mg
n=576
PYE=169,1

BARI 4 mg
n=489
PYE=147,1

BARI 2 mg
n=584
PYE=727,1

BARI 4 mg
n=497
PYE=800,1

Alle Dosierungen
N=2636
PYE=4628,4

Maligne Erkrankung ohne NMSC

2c (0,2) [0,66]

0

0

2 [0,28]

0

14 [0,30]

NMSCd

1e (0,2) [0,68]

0

0

1 [0,10]

1 [0,12]

11 [0,23]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = angepasst; BARI = Baricitinib; IR = Inzidenzrate; MedDRA SMQ =Abfrage im Medizinischen Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten; NMSC = nicht-melanozytärer (heller) Hautkrebs; PYE = Patientenjahre der Exposition.

aDaten über einen 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum.

bDie kombinierten und kontrollierten Analysedatensätze, die das randomisierte Verhältnis von Patienten angeben, die BARI zu Placebo oder BARI zu der aktiven Kontrolle erhielten, waren nicht in allen kombinierten Studien gleich (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1). Zur Berechnung der unerwünschten Ereignisse wurden an die Studiengröße angepasste Prozentsätze verwendet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

cBrustkrebs n=1; papillärer Schilddrüsenkrebs n=1.

dAlle durch die MedDRA-SMQ für bösartige Tumore identifizierten Fälle wurden durch eine medizinische Untersuchung bewertet, um bestätigte NMSC-Fälle zu bestimmen. Fälle von NMSC wurden durch 12 Begriffe definiert, u. a. Plattenepithelkarzinom der Haut, Morbus Bowen, Basalzellkarzinom, basosquamöses Karzinom (o. metatypische Basalzellkarzinom), basosquamöses Karzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom, metastasierendes Plattenepithelkarzinom der Haut, Hautkrebs, In-situ Hautkarzinom, Keratoakanthom (oder benigner Tumor des Hautepithels), Plattenepithelhyperplasie der Vulva und rezidivierendes Plattenepithelkarzinom der Haut.

eMorbus Bowen n=1.

Malignität ohne Berücksichtigung der nicht-melanozytären Hautkrebsformen

Erweiterten Daten zu allen mit Baricitinib behandelten Patienten

Von den 2636 erwachsenen Patienten, die in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis (AD) mit Baricitinib behandelt wurden, hatten 14 (IR = 0,30) eine bösartige Erkrankung, ausgenommen NMSC (nicht-melanozytärer Hautkrebs). Alle Daten sind in Fälle von bösartigen Erkrankungen mit Ausnahme von weißem (nicht-melanozytärem) Hautkrebs unter Baricitinib zusammengefasst.

Fälle von bösartigen Erkrankungen mit Ausnahme von weißem (nicht-melanozytärem) Hautkrebs unter Baricitinib2

Malignität (Angabe des MedDRA bevorzugten Begriffs)

Alter (Jahren)

Geschlecht

Baricitinib Dosis

Dauer der Behandlung (Tage)

Endometriumkarzinom

56

W

2 mg

120

Hodenkrebs

48

M

1 mg

993

Prostatakarzinom

50

M

4 mg

248

Prostatakarzinom

74

M

2 mg

69

Prostatakarzinom

54

M

2 mg

629

Prostatakarzinom

67

M

2 mg

899

kolorektales Karzinom

54

W

2 mg

150

Metastasierender kleinzelliger Lungenkrebs (m-NSCLC).

67

M

2 mg

588

Bronchiales Adenokarzinom (NSCLC)

72

M

2 mg

91

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

36

W

2 mg

246

Anaplastisches-großzelliges Lymphom (non-Hodgkins ALCL) der peripheren T-Zellen und Null-Zellen

45

W

4 mg

174

unspezifisches peripheres T-Zell-Lymphom 

48

M

4 mg

679

Follikuläres Lymphom

44

M

2 mg

420

Morbus Hodgkin

29

M

4 mg

873

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Erweiterten Daten zu allen mit Baricitinib behandelten Patienten

Von den mit allen Baricitinib-Dosen behandelten 2636 Patienten hatten 11 (IR = 0,23) einen diagnostizierten NMSC (nicht-melanozytärer Hautkrebs), der 12 TEAEs (während der Behandlung aufgetrene unerwünschte Ereignisse) umfasste.2,12 Die 12 TEAEs über NMSC enthalten mitunter: 

  • 6 Fälle von Basalzellkarzinom
  • 3 Fälle von Morbus Bowen
  • 2 Fälle von Plattenepithelkarzinom und
  • 1 gutartiges Keratoakanthom-Ereignis.2,12

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis2,11

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 5 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder
  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder
  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder
  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder
  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Daten zensiert bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung auf eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2, 5 Studien Phase 3 und 2 Erweiterungsstudien Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)
  • BARI 2 mg (n = 1.580, PYE = 1.129,5) und
  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Keine Zensierung der Daten bei Dosisveränderung.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = patient-years of exposure, Patientenjahre der Exposition.

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403

4Bieber T, Feist E, Irvine AD, et al. A review of safety outcomes from clinical trials of baricitinib in rheumatology, dermatology and COVID-19. Adv Ther. 2022;39(11):4910-4960. https://dx.doi.org/10.1007/s12325-022-02281-4

5Andersen YMF, Egeberg A, Skov L, Thyssen JP. Comorbidities of atopic dermatitis: beyond rhinitis and asthma. Curr Dermatol Rep. 2017;6(1):35-41. http://dx.doi.org/10.1007/s13671-017-0168-7

6Paller A, Jaworski JC, Simpson EL, et al. Major comorbidities of atopic dermatitis: beyond allergic disorders. Am J Clin Dermatol. 2018;19(6):821-838. http://dx.doi.org/10.1007/s40257-018-0383-4

7Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J, et al. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: a systemic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2015;72(6):992-1002. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2015.02.1116

8Arana A, Wentworth CE, Fernández-Vidaurre C, et al. Incidence of cancer in the general population and in patients with or without atopic dermatitis in the U.K. Br J Dermatol. 2010;163(5):1036-1043. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.09887.x

9Mansfield KE, Schmidt SAJ, Darvalics B, et al. Association between atopic eczema and cancer in England and Denmark. JAMA Dermatol. 2020;156(10):1086-1097. https://dx.doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1948

10Asgari MM, Tsai AL, Avalos L, et al. Association between topical calcineurin inhibitor use and keratinocyte carcinoma risk among adults with atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2020;156(10):1066-1073. https://dx.doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.2240

11Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

12Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

Datum der letzten Prüfung: 17. August 2022


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