Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Was ist der Wirkmechanismus bei Alopecia areata?

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase (JAK)1- und JAK2-Inhibitor.

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Die Rolle von Zytokinen und Januskinasen bei Alopecia areata

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von schwerer Alopecia areata bei erwachsenen Patienten.1

Alopecia areata ist ein autoimmunbedingter Haarausfall, der gut definierte münzgroße Flecken von nicht vernarbendem Haarausfall verursacht.

Der Haarausfall reicht von

  • einzelnen gut definierten Flecken,
  • über mehrere separate oder überlappende Flecken
  • bis hin zu einem Haarausfall an allen haartragenden Stellen, der als Alopecia universalis bekannt ist.

Alopecia areata hat eine komplexe Ätiologie mit einem unvorhersehbaren Krankheitsverlauf.2

Bei Alopecia areata ist die zyklische Natur des Haarwachstums gestört.2 Es wird angenommen, dass dies zum Verlust des immunprivilegierten Bereichs des Haarfollikels führt, eines komplexen Mechanismus, der

  • Entzündungen unterdrückt und
  • die Immuntoleranz im Haarfollikel fördert.3-5

Der Verlust des Immunprivilegs ermöglicht es Immunzellen wie natürlichen Killerzellen (NK) und CD8+ T-Zellen, den Haarfollikel zu infiltrieren, was zu entzündlichen Schwarmreaktionen um die Haarwurzel führt. Begleitet wird dies von

  • einer ausgeprägten Interferon-Gamma (IFN-γ)-Antwort und
  • einer Hochregulierung von Gamma-Ketten-Zytokinen (IL-15, IL-2, IL-7 und IL-21).6,7 

Diese Reaktion aktiviert den Signalweg des Janus-Kinase-Signalwandlers und Aktivators der Transkription (JAK-STAT).6,7

Der JAK-STAT-Signalweg wird aktiviert, wenn die Ligandenbindung die Dimerisierung von Rezeptoruntereinheiten induziert. Rezeptor-assoziierte JAKs binden dann Adenosintriphosphat (ATP) und werden aktiv. Die anschließende Aktivierung von STAT-Transkriptionsfaktoren, die in den Zellkern wandern, regulieren die Transkription von Genen, welche an der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen beteiligt sind, die bei Alopecia areata für die Aufrechterhaltung der Krankheit verantwortlich sind.6-9 

Wirkmechanismus von Baricitinib bei Alopecia areata

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Protein-Tyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für Tyrosinkinase 2 (TYK2) und JAK3.1,10,11

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.1

Baricitinib moduliert den JAK-STAT-Signalweg und folglich die Signalübertragung durch Zytokine, indem es die ATP-Bindungstasche des JAK vorübergehend besetzt. Dies hemmt die Phosphorylierung von JAKs und die anschließende Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.12 

Die Hemmung der Januskinase durch Baricitinib ist vorübergehend und reversibel.10 Baricitinib hemmt die Signalgebung über den JAK-STAT-Signalweg für einen Teil des Tages. Die maximale Hemmung tritt 1 bis 2 Stunden nach der Dosisgabe auf; nach 16 bis 24 Stunden normalisieren sich die Werte wieder auf Werte im Baseline-Bereich.11 

Bitte klicken Sie auf den nachfolgenden Video-Link, um sich eine visuelle Darstellung des Wirkmechanismus von Baricitinib bei Alopecia areata anzusehen.

Selektivität von Baricitinib

Januskinase-Enzyme übertragen Zytokin-Signale durch ihre Paarung, beispielsweise

  • JAK1/JAK2,
  • JAK1/JAK3,
  • JAK1/TYK2,
  • JAK2/JAK2,
  • JAK2/TYK2.

In menschlichen Leukozyten hemmte BARI die durch

  • JAK1/JAK2,
  • JAK1/JAK3,
  • JAK1/TYK2 oder
  • JAK2/TYK2

vermittelte Zytokin-induzierte STAT-Phosphorylierung mit vergleichbaren Potenzen.13

In  biochemischen Assays, in denen die nötige Konzentration bestimmt wurde, um 50 % der Enzymaktivität zu hemmen (IC50), zeigte Baricitinib

  • Selektivität für JAK1 mit einem IC50 von 5,9 nM und JAK2 mit einem IC50 = 5,7 nM
  • eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 mit einem ungefähren IC50 von 560 nM und
  • eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einem IC50 von 53 nM.10

Die Bedeutung der Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die therapeutische Wirksamkeit ist derzeit nicht bekannt.

Strukturformel von Baricitinib

Baricitinib hat

Strukturformel von Baricitinib13

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Pratt CH, King LE Jr, Messenger AG et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17011. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11

3Ito T. Recent advances in pathogenesis of autoimmune hair loss disease alopecia areata. Clin Dev Immunol. 2013; 2013:348546. https://doi.org/10.1155/2013/348546

4Paus R, Bulfone-Paus S, Bertolini M. Hair follicle immune privilege revisited: the key to alopecia areata management. J Investig Dermatol Symp Proc. 2018;19(1):S12-S17. https://doi.org/10.1016/j.jisp.2017.10.014

5Azzawi S, Penzi LR, Senna MM. Immune privilege collapse and alopecia development: is stress a factor? Skin Appendage Disord. 2018;4(4):236-244. https://doi.org/10.1159/000485080

6Triyangkulsri K and Suchonwanit P. Role of janus kinase Inhibitors in the treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther. 2018;12:2323-2335. https://doi.org/10.2147/dddt.s172638

7Divito SJ, Kupper TS. Inhibiting Janus kinases to treat alopecia areata. Nat Med. 2014;20(9):989-990. https://doi.org/10.1038/nm.3685

8McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011:8;365(23):2205-2219. https://doi.org/10.1056/nejmra1004965.

9O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

10Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

11Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

12Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

13Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Datum der letzten Prüfung: 23. Juli 2021


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