Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des klinischen Phase-III-Entwicklungsprogamms mit Tofacitinib

Klinisches Phase 3 Entwicklungsprogramm für Baricitinib und Tofacitinib bei Psoriasis Arthritis

Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von Baricitinib und Tofacitinib umfassten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, die ein unzureichendes Ansprechen auf eine Behandlung mit MTX, cDMARDs und TNF-Inhibitoren zeigten oder MTX-naïv waren. Es gab allerdings Unterschiede hinsichtlich der untersuchten Patientenpopulationen und des Studiendesigns in diesen klinischen Entwicklungsprogrammen.^1-9 Aufgrund dessen können keine vergleichenden Schlussfolgerungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit durch den indirekten Vergleich der Studienergebnisse gezogen werden.

Beschreibungen der Phase-III-Entwicklungsprogramme zu RA für Baricitinib und Tofacitinib finden sich in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4.

Methotrexat-naïve Patienten

Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von Baricitinib und Tofacitinib beinhalten Studien mit MTX-naïven Patienten.^5,9

Im BARI Programm wude die RA-BEGIN Studie mit DMARD-naïven Patienten durchgeführt. Diese verglich

• BARI Monotherapie

• dosis-titrierte MTX Monotherapie und

• BARI plus MTX.⁹

Im Tofacitinib Programm wurde die ORAL Start Studie mit MTX-naïven Patienten durchgeführt, wobei jedoch 37,0 % bis 41,4 % der Patienten zuvor mit nicht-biologischen DMARDs behandelt wurden. Die ORAL Start Studie verglich

• Tofacitinib Monotherapie und

• dosis-titrierte MTX Monotherapie.⁵

Das klinische Phase-III-Programm von BARI untersuchte demzufolge zusätzlich die Kombination von BARI mit MTX bei Patienten, die nicht nur MTX-naïv, sondern DMARD-naïv waren.

Unzureichendes Ansprechen auf csDMARD

Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von BARI und Tofacitinib beinhalten Studien mit csDMARD-IR Patienten und Adalimumab als Therapiearm.^3,6,8

Im BARI Programm war die RA-BEAM Studie statistisch gepowert sowohl die Nichtunterlegenheit als auch die Überlegenheit zwischen BARI und Adalimumab hinsichtlich des ACR20-Ansprechens und die Überlegenheit hinsichtlich des DAS28-hsCRP zu bestimmen.⁶

Im Tofacitinib Programm war

• ORAL Standard eine kleinere Studie mit ADA als aktive Kontrolle. Allerdings gab es keine statistischen Vergleiche von Tofacitinib mit ADA, die bezüglich des Fehlers 1. Art kontrolliert waren.

• ORAL Strategy eine Nichtunterlegenheitsstudie mit einer Beurteilung der Überlegenheit, wenn die Nichtunterlegenheit eingehalten wurde.^3,8

Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Inhibitoren

Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von BARI und Tofacitinib beinhalten Studien mit bDMARD-IR Patienten.^1,10

In der BARI RA-BEACON Studie hatte mehr als die Hälfte der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf mehr als ein bDMARD.¹⁰

In der entsprechenden Tofacitinib-Studie, ORAL Step, hatte nur ein Drittel der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf mehr als ein bDMARD.¹

Obwohl die Wirksamkeitsendpunkte in RA-BEACON und ORAL Step ähnlich waren, war die Baricitinib-Studienpopulation mit mehreren bDMARDs vorbehandelt worden, wobei ein größerer Anteil der Patienten nicht-TNFi bDMARDs erhalten hatte.

Klinische Phase 3 Entwicklungsprogramme zur rheumatoiden Arthritis

Tabelle 1. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib in behandlungs-naïven Patienten^5,9

	BARI RA-BEGIN	Tofacitinib ORAL Start
Patientenpopulation	DMARD-naïv	MTX-naïv
Behandlungsarme	BARI 4 mg mono (n=159)	TOFA 5 mg bid (n=373)
	BARI +MTX (n=215)	TOFA 10 mg bid (n=397)
	MTX mono (n=210)	MTX (n=186)
DMARD Hintergrundtherapie	Keine	Keine
Dauer	52 Wochen	24 Monate
Wirksamkeitsendpunkte	ACR20, mTSS, SDAI ≤3,3 (Woche 24)	mTSS, ACR70 (6 Monate)

Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; ACR70 = 70%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; Mono = Monotherapie; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; SDAI = Simplified Disease Activity Index.

Tabelle 2. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib mit aktiver Vegleichssubstanz^3,6,8

	BARI RA-BEAM	Tofacitinib ORAL Standard	Tofacitinib ORAL Strategya
Patientenpopulation	MTX-IR	MTX-IR	MTX-IR
Behandlungsarme	BARI 4 mg (n=487)	TOFA 5 mg bid (n=204)	TOFA 5 mg bid mono (n=384)
		TOFA 10 mg bid (n=201)	TOFA 5 mg plus MTX (n=376)
	ADA (n=330)	ADA (n=204)	ADA plus MTX (n=386)
	PBO (n=488)	PBO (n=108)	NA
DMARD HIntergrundtherapie	MTX	MTX	Keine oder MTX
Dauer	52 Wochen	12 Monate	12 Monate
Wirksamkeitsendpunkte	ACR20, HAQ-DI, DAS28-CRP≤3,2 (Woche 12) mTSS (Woche 24)	ACR20, DAS28-ESR <2,6 (Monat 6) HAQ-DI (Monat 3)	ACR50, DAS28-ESR <2,6, HAQ-DI (Monat 6)

Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; DAS28-CRP = 28-joint Disease Activity Score based on C-reactive protein; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; mono = Monotherapie; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo.

^a ORAL Strategy ist eine Phase 3b/4-Nichtunterlegenheitsstudie.

Tabelle 3. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf csDMARDs^4,7,11

	BARI RA-BUILD	Tofacitinib ORAL Sync	Tofacitinib ORAL Scan
Patientenpopulation	csDMARD IR	csDMARD IR	MTX IR
Behandlungsarme	BARI 2 mg (n=229)	TOFA 5 mg bid (n=315)	TOFA 5 mg bid (n=321)
	BARI 4 mg (n=227)	TOFA 10 mg bid (n=318)	TOFA 10 mg bid (n=316)
	PBO (n=228)	PBO (n=159)	PBO (n=160)
DMARD Hintergrundtherapie	csDMARDs	csDMARDs	MTX
Dauer	24 Wochen	12 Monate	24 Monate
Wirksamkeitsendpunkte	ACR20, SDAI ≤3,3 (wk12) mTSS (Woche 24)	ACR20, DAS28-ESR <2,6 (Monat 6) HAQ-DI (Monat 3)	ACR20, mTSS, HAQ-DI (Monat 3) DAS28-ESR<2,6 (Monat 6)

Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; csDMARD = konventionelle synthetische DMARD; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simplified Disease Activity Index.

Tabelle 4. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf bDMARDs^1,2,10

	BARI RA-BEACON	Tofacitinib ORAL Step	Tofacitinib ORAL Solo
Patientenpopulation	TNFi IR	TNFi-IR	DMARD IR (biologisch oder nicht-biologisch)
Behandlungsarme	BARI 2 mg (n=174)	TOFA 5 mg bid (n=133)	TOFA 5 mg bid (n=243)
	BARI 4 mg (n=177)	TOFA 10 mg bid (n=134)	TOFA 10 mg bid (n=245)
	PBO (n=176)	PBO (n=132)	PBO (n=122)
DMARD Hintergrundtherapie	csDMARDs	MTX	Keine
Dauer	24 Wochen	6 Monate	6 Monate
Wirksamkeitsendpunkte	ACR20 HAQ-DI, DAS28-CRP, SDAI≤3,3 (Woche 12)	ACR20, HAQ-DI, DAS28-ESR <2,6 (Monat 3)	ACR20, HAQ-DI DAS28-ESR <2,6 (Monat 3)

Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; csDMARD = konventionelle synthetische DMARD; DAS28-CRP = 28-joint Disease Activity Score based on C-reactive protein; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simplified Disease Activity Index; TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor.

Referenzen

1. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9865):451-460. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X

2. Fleischmann R, Kremer J, Crush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1109071

3. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-468. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31618-5

4. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013:159(4):253-261. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006

5. Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-2386. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1310476

6. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

7. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570. http://dx.doi.org/10.1002/art.37816

8. Van Vollenhaven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112072

9. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

10. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

11. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2016. epub ahead of print. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094

Glossar

ACR20 = 20%ige Verbesserung gemäß den American College of Rheumatology Kriterien

ADA = Adalimumab

BARI = Baricitinib

bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; biologische krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

bDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz gegenüber bDMARD

csDMARD = conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; konventionelle synthetische DMARDs

csDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz gegenüber csDMARD

DAS28-hsCRP = Disease Activity Score based on high-sensitivity C-reactive protein

DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

JAK = Januskinase

MTX = Methotrexat

RA = rheumatoide Arthritis

TNF = Tumornekrosefaktor