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Olumiant® Baricitinib
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Klinisches Phase 3 Entwicklungsprogramm für Baricitinib und Tofacitinib bei Psoriasis Arthritis
Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von Baricitinib und Tofacitinib umfassten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, die ein unzureichendes Ansprechen auf eine Behandlung mit MTX, cDMARDs und TNF-Inhibitoren zeigten oder MTX-naïv waren. Es gab allerdings Unterschiede hinsichtlich der untersuchten Patientenpopulationen und des Studiendesigns in diesen klinischen Entwicklungsprogrammen.1-9 Aufgrund dessen können keine vergleichenden Schlussfolgerungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit durch den indirekten Vergleich der Studienergebnisse gezogen werden.
Beschreibungen der Phase-III-Entwicklungsprogramme zu RA für Baricitinib und Tofacitinib finden sich in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4.
Methotrexat-naïve Patienten
Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von Baricitinib und Tofacitinib beinhalten Studien mit MTX-naïven Patienten.5,9
Im BARI Programm wude die RA-BEGIN Studie mit DMARD-naïven Patienten durchgeführt. Diese verglich
BARI Monotherapie
dosis-titrierte MTX Monotherapie und
BARI plus MTX.9
Im Tofacitinib Programm wurde die ORAL Start Studie mit MTX-naïven Patienten durchgeführt, wobei jedoch 37,0 % bis 41,4 % der Patienten zuvor mit nicht-biologischen DMARDs behandelt wurden. Die ORAL Start Studie verglich
Tofacitinib Monotherapie und
dosis-titrierte MTX Monotherapie.5
Das klinische Phase-III-Programm von BARI untersuchte demzufolge zusätzlich die Kombination von BARI mit MTX bei Patienten, die nicht nur MTX-naïv, sondern DMARD-naïv waren.
Unzureichendes Ansprechen auf csDMARD
Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von BARI und Tofacitinib beinhalten Studien mit csDMARD-IR Patienten und Adalimumab als Therapiearm.3,6,8
Im BARI Programm war die RA-BEAM Studie statistisch gepowert sowohl die Nichtunterlegenheit als auch die Überlegenheit zwischen BARI und Adalimumab hinsichtlich des ACR20-Ansprechens und die Überlegenheit hinsichtlich des DAS28-hsCRP zu bestimmen.6
Im Tofacitinib Programm war
ORAL Standard eine kleinere Studie mit ADA als aktive Kontrolle. Allerdings gab es keine statistischen Vergleiche von Tofacitinib mit ADA, die bezüglich des Fehlers 1. Art kontrolliert waren.
ORAL Strategy eine Nichtunterlegenheitsstudie mit einer Beurteilung der Überlegenheit, wenn die Nichtunterlegenheit eingehalten wurde.3,8
Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Inhibitoren
Die klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramme von BARI und Tofacitinib beinhalten Studien mit bDMARD-IR Patienten.1,10
In der BARI RA-BEACON Studie hatte mehr als die Hälfte der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf mehr als ein bDMARD.10
In der entsprechenden Tofacitinib-Studie, ORAL Step, hatte nur ein Drittel der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf mehr als ein bDMARD.1
Obwohl die Wirksamkeitsendpunkte in RA-BEACON und ORAL Step ähnlich waren, war die Baricitinib-Studienpopulation mit mehreren bDMARDs vorbehandelt worden, wobei ein größerer Anteil der Patienten nicht-TNFi bDMARDs erhalten hatte.
Klinische Phase 3 Entwicklungsprogramme zur rheumatoiden Arthritis
Tabelle 1. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib in behandlungs-naïven Patienten5,9
|
BARI |
Tofacitinib |
Patientenpopulation |
DMARD-naïv |
MTX-naïv |
Behandlungsarme
|
BARI 4 mg mono (n=159) |
TOFA 5 mg bid (n=373) |
BARI +MTX (n=215) |
TOFA 10 mg bid (n=397) |
|
MTX mono (n=210) |
MTX (n=186) |
|
DMARD Hintergrundtherapie |
Keine |
Keine |
Dauer |
52 Wochen |
24 Monate |
Wirksamkeitsendpunkte |
ACR20,
mTSS, SDAI ≤3,3 |
mTSS,
ACR70 |
Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; ACR70 = 70%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; Mono = Monotherapie; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; SDAI = Simplified Disease Activity Index.
Tabelle 2. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib mit aktiver Vegleichssubstanz3,6,8
|
BARI |
Tofacitinib |
Tofacitinib |
Patientenpopulation |
MTX-IR |
MTX-IR |
MTX-IR |
Behandlungsarme
|
BARI 4 mg (n=487) |
TOFA 5 mg bid (n=204) |
TOFA 5 mg bid mono (n=384) |
TOFA 10 mg bid (n=201) |
TOFA 5 mg plus MTX (n=376) |
||
ADA (n=330) |
ADA (n=204) |
ADA plus MTX (n=386) |
|
PBO (n=488) |
PBO (n=108) |
NA |
|
DMARD HIntergrundtherapie |
MTX |
MTX |
Keine oder MTX |
Dauer |
52 Wochen |
12 Monate |
12 Monate |
Wirksamkeitsendpunkte |
ACR20, HAQ-DI,
mTSS |
ACR20,
DAS28-ESR <2,6 (Monat 6) |
ACR50,
DAS28-ESR <2,6, HAQ-DI |
Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; DAS28-CRP = 28-joint Disease Activity Score based on C-reactive protein; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; mono = Monotherapie; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo.
a ORAL Strategy ist eine Phase 3b/4-Nichtunterlegenheitsstudie.
Tabelle 3. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf csDMARDs4,7,11
|
BARI |
Tofacitinib |
Tofacitinib |
Patientenpopulation |
csDMARD IR |
csDMARD IR |
MTX IR |
Behandlungsarme
|
BARI 2 mg (n=229) |
TOFA 5 mg bid (n=315) |
TOFA 5 mg bid (n=321) |
BARI 4 mg (n=227) |
TOFA 10 mg bid (n=318) |
TOFA 10 mg bid (n=316) |
|
PBO (n=228) |
PBO (n=159) |
PBO (n=160) |
|
DMARD Hintergrundtherapie |
csDMARDs |
csDMARDs |
MTX |
Dauer |
24 Wochen |
12 Monate |
24 Monate |
Wirksamkeitsendpunkte |
ACR20,
SDAI ≤3,3 (wk12) |
ACR20, DAS28-ESR <2,6 (Monat 6) HAQ-DI (Monat 3) |
ACR20, mTSS, HAQ-DI (Monat 3) DAS28-ESR<2,6 (Monat 6) |
Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; csDMARD = konventionelle synthetische DMARD; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; mTSS = modified total Sharp Score; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simplified Disease Activity Index.
Tabelle 4. Design der klinischen Phase-III Studien von Baricitinib und Tofacitinib bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf bDMARDs1,2,10
|
BARI RA-BEACON |
Tofacitinib ORAL Step |
Tofacitinib ORAL Solo |
Patientenpopulation |
TNFi IR |
TNFi-IR |
DMARD IR (biologisch oder nicht-biologisch) |
Behandlungsarme
|
BARI 2 mg (n=174) |
TOFA 5 mg bid (n=133) |
TOFA 5 mg bid (n=243) |
BARI 4 mg (n=177) |
TOFA 10 mg bid (n=134) |
TOFA 10 mg bid (n=245) |
|
PBO (n=176) |
PBO (n=132) |
PBO (n=122) |
|
DMARD Hintergrundtherapie |
csDMARDs |
MTX |
Keine |
Dauer |
24 Wochen |
6 Monate |
6 Monate |
Wirksamkeitsendpunkte |
ACR20 HAQ-DI, DAS28-CRP, SDAI≤3,3 (Woche 12) |
ACR20,
HAQ-DI, DAS28-ESR <2,6 |
ACR20, HAQ-DI DAS28-ESR <2,6 (Monat 3) |
Abkürzungen: ACR20 = 20%-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology; BARI = Baricitinib; bid = zweimal täglich; csDMARD = konventionelle synthetische DMARD; DAS28-CRP = 28-joint Disease Activity Score based on C-reactive protein; DAS28-ESR = 28-joint Disease Activity Score basierend auf der Erythrozyten-Sedimentationsrate; DMARD = disease modifying antirheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = unzureichendes Ansprechen; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simplified Disease Activity Index; TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor.
1. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9865):451-460. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X
2. Fleischmann R, Kremer J, Crush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1109071
3. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-468. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31618-5
4. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013:159(4):253-261. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006
5. Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-2386. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1310476
6. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345
7. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570. http://dx.doi.org/10.1002/art.37816
8. Van Vollenhaven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112072
9. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953
10. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247
11. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2016. epub ahead of print. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094
Glossar
ACR20 = 20%ige Verbesserung gemäß den American College of Rheumatology Kriterien
ADA = Adalimumab
BARI = Baricitinib
bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; biologische krankheitsmodifizierenden Antirheumatika
bDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz gegenüber bDMARD
csDMARD = conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; konventionelle synthetische DMARDs
csDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz gegenüber csDMARD
DAS28-hsCRP = Disease Activity Score based on high-sensitivity C-reactive protein
DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; krankheitsmodifizierenden Antirheumatika
JAK = Januskinase
MTX = Methotrexat
RA = rheumatoide Arthritis
TNF = Tumornekrosefaktor
Datum der letzten Prüfung: 2019 M04 19
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