Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Upadacitinib

Es gibt keine direkten Vergleichsstudien von Baricitinib und Upadacitinib.

JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung von pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen, die sich dieses Signalweges bedienen, reduzieren. 

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege2,3

JAK-Paarung

Signalisierte Zytokine

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 oder TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor; CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; GH = Wachstumshormon; GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor; OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Sowohl Baricitinib als auch Upadacitinib sind Januskinase (JAK)-Inhibitoren.4,5 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.6

IC50 Definition

IC50 bezieht sich auf die Konzentration des Wirkstoffes, der eine 50%-ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC50- Wert, desto höher die Potenz des hemmenden Wirkstoffes.7

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.8,9

Für BARI sind die berichteten Werte für IC50:

  • 5,9 nM für JAK1

  • 5,7 nM für JAK2

  • >400 nM für JAK3 und

  • 53 nM für TYK2.10

JAK-Selektivität von Upadacitinib

Es wird davon ausgegangen, dass Upadacitinib JAK1 and JAK2 mit einer höheren Selektivität als JAK3 und TYK2 hemmt. Für Upadacitinib lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 47 nM für JAK1

  • 120 nM für JAK2

  • 2304 nM für JAK3 und

  • 4690 nM für TYK2.11

Erkenntnisse aus klinischen Phase-II-Studien von Upadacitinib zeigen, dass Upadacitinib bei niedrigeren Dosen für JAK1 selektiver sein kann, während es bei höheren Dosen weniger selektiv ist.5

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Upadacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des Ex-vivo-PK-Profils von BARI und Upadacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die jede Verbindung im JAK-STAT-Signalweg moduliert.12 Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.

Baricitinib im Vergleich zu Upadacitinib

Die IC50-Werte für Upadacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-Signalgebung.12

Bacitinib und Upadacitinib hatten eine ähnliche Potenz für JAK1/2-abhängige Signalgebung durch IL-6 und IFN-γ.12

Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Upadacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und von unterschiedlicher Dauer modulieren.12

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Upadacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten12


CD4+ T-Zellen

CD4+ T-Zellen

NK-Zellen

NK-Zellen

Monozyten

Monozyten

Stimulation/pSTAT

BARI (nM)

Upa (nM)

BARI (nM)

Upa (nM)

BARI (nM)

Upa (nM)

JAK1/3-abhängige Zytokine

IL-2/pSTAT5

29

10a

44

27b

n. s.

n. s.

IL-4/pSTAT6

48

18c

22

8b

45

22a

IL-15/pSTAT5

40

17c

67

40b

n. s.

n. s.

IL-21/pSTAT3

64

20c

62

24a

85

34

JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-3/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

26

12b

G-CSF/pSTAT3

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

65

84

GM-CSF/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

30

13c

JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-6/pSTAT3

61

58

n. s.

n. s.

48

43

IL-10/pSTAT3

68

87

87

124

142

80c

IFN-γ/pSTAT1

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

38

30

IFN-α/pSTAT1

64

40

76

69

97

44a

IFN-α/pSTAT3

27

17

n. s.

n. s.

14

6b

IFN-α/pSTAT5

23

14

n. s.

n. s.

13

5a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Cluster of Differentiation („Unterscheidungsgruppen“); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; IC50, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; NS = keine Stimulation; pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription; TYK = Tyrosinkinase; Upa = Upadacitinib.

a p<0,001 vs BARI.

b p<0,01 vs BARI.

c p<0,0001 vs BARI.

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

3. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

4. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

5. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

6. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

7. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

8. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

9. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

10. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

Glossar

BARI = Baricitinib

IC50 = 50%-ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2019 M07 29

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