Olumiant® Baricitinib

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Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Upadacitinib

Baricitinib und Upadacitinib haben unterschiedliche In-vitro- und In-vivo-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.

Vergleich von Baricitinib und Upadacitinib

Es gibt keine direkten klinischen Vergleichsstudien von Baricitinib und Upadacitinib.

JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von verschiedenen Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden.2

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege3,4

JAK-Paarung

Signalisierte Zytokine

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 oder TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Sowohl Baricitinib als auch Upadacitinib sind JAK-Inhibitoren.5,6 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.7

IC50-Definition

IC50 bezieht sich auf die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC50- Wert, desto höher die Potenz der hemmenden Verbindung.8

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.9,10

Für BARI lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 5,9 nM für JAK1

  • 5,7 nM für JAK2

  • >400 nM für JAK3 und

  • 53 nM für TYK2.5

JAK-Selektivität von Upadacitinib

Es wird davon ausgegangen, dass Upadacitinib JAK1 und JAK2 mit einer höheren Selektivität als JAK3 und TYK2 hemmt. Für Upadacitinib lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 47 nM für JAK1

  • 120 nM für JAK2

  • 2304 nM für JAK3 und

  • 4690 nM für TYK2.11

Erkenntnisse aus klinischen Phase 2 Studien von Upadacitinib zeigen, dass Upadacitinib bei niedrigeren Dosen für JAK1 selektiver sein kann, während es bei höheren Dosen weniger selektiv ist.6

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Upadacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Upadacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.12Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.

Baricitinib im Vergleich zu Upadacitinib

Die IC50-Werte für Upadacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-Signalgebung.12

Bacitinib und Upadacitinib hatten eine ähnliche Potenz für JAK1/2-abhängige Signalgebung durch IL-6 und IFN-γ.12

Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Upadacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und unterschiedlicher Dauer modulieren.12

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Upadacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten12


CD4+ T-Zellen

CD4+ T-Zellen

NK-Zellen

NK-Zellen

Monozyten

Monozyten

Stimulation/pSTAT

BARI (nM)

Upa (nM)

BARI (nM)

Upa (nM)

BARI (nM)

Upa (nM)

JAK1/3-abhängige Zytokine

IL-2/pSTAT5

29

10a

44

27b

n. s.

n. s.

IL-4/pSTAT6

48

18c

22

8b

45

22a

IL-15/pSTAT5

40

17c

67

40b

n. s.

n. s.

IL-21/pSTAT3

64

20c

62

24a

85

34

JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-3/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

26

12b

G-CSF/pSTAT3

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

65

84

GM-CSF/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

30

13c

JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-6/pSTAT3

61

58

n. s.

n. s.

48

43

IL-10/pSTAT3

68

87

87

124

142

80c

IFN-γ/pSTAT1

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

38

30

IFN-α/pSTAT1

64

40

76

69

97

44a

IFN-α/pSTAT3

27

17

n. s.

n. s.

14

6b

IFN-α/pSTAT5

23

14

n. s.

n. s.

13

5a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Unterscheidungsgruppen (Cluster of Differentiation); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); IC50, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; n. s. = keine Stimulation (no stimulation); pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase; Upa = Upadacitinib.

a p<0,001 gegenüber BARI.

b p<0,01 gegenüber BARI.

c p<0,0001 gegenüber BARI.

Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Upadacitinib-Dosen

Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg, BARI 4 mg, Upadacitinib 15 mg und Upadacitinib 30 mg unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt.13,14

Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine

  • ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

  • niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg

  • niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.13

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine

  • ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

  • niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg

  • ähnlich für BARI 2 mg und Upadacitinib 15 mg und

  • niedriger für BARI 2 mg und für Upadacitinib 30 mg.13

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine

  • ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

  • niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg und

  • niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.13

Weder BARI noch Upadacitinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. 13

Baricitinib und Upadacitinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.13,14

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

IC50 = 50%ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)

% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 04


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