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Olumiant® Baricitinib
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Vergleich von Baricitinib und Upadacitinib
Es gibt keine direkten klinischen Vergleichsstudien von Baricitinib und Upadacitinib.
JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen
Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von verschiedenen Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden.2
Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege3,4
JAK-Paarung |
Signalisierte Zytokine |
JAK1/JAK3 |
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 |
JAK1/JAK2 |
IFN-γ |
JAK1/TYK2 |
IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ |
JAK2/TYK2 |
IL-12, IL-23 |
JAK1/JAK2 oder TYK2 |
IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM |
JAK2/JAK2 |
EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5 |
Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.
Januskinase-Selektivitätsprofile
Sowohl Baricitinib als auch Upadacitinib sind JAK-Inhibitoren.5,6 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.7
IC50-Definition
IC50 bezieht sich auf die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC50- Wert, desto höher die Potenz der hemmenden Verbindung.8
JAK-Selektivität von Baricitinib
Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.9,10
Für BARI lauten die berichteten Werte für IC50:
5,9 nM für JAK1
5,7 nM für JAK2
>400 nM für JAK3 und
53 nM für TYK2.5
JAK-Selektivität von Upadacitinib
Es wird davon ausgegangen, dass Upadacitinib JAK1 und JAK2 mit einer höheren Selektivität als JAK3 und TYK2 hemmt. Für Upadacitinib lauten die berichteten Werte für IC50:
47 nM für JAK1
120 nM für JAK2
2304 nM für JAK3 und
4690 nM für TYK2.11
Erkenntnisse aus klinischen Phase 2 Studien von Upadacitinib zeigen, dass Upadacitinib bei niedrigeren Dosen für JAK1 selektiver sein kann, während es bei höheren Dosen weniger selektiv ist.6
Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Upadacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen
Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Upadacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.12Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.
Baricitinib im Vergleich zu Upadacitinib
Die IC50-Werte für Upadacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-Signalgebung.12
Bacitinib und Upadacitinib hatten eine ähnliche Potenz für JAK1/2-abhängige Signalgebung durch IL-6 und IFN-γ.12
Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Upadacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und unterschiedlicher Dauer modulieren.12
Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Upadacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten12
|
CD4+ T-Zellen |
CD4+ T-Zellen |
NK-Zellen |
NK-Zellen |
Monozyten |
Monozyten |
Stimulation/pSTAT |
BARI (nM) |
Upa (nM) |
BARI (nM) |
Upa (nM) |
BARI (nM) |
Upa (nM) |
JAK1/3-abhängige Zytokine |
||||||
IL-2/pSTAT5 |
29 |
10a |
44 |
27b |
n. s. |
n. s. |
IL-4/pSTAT6 |
48 |
18c |
22 |
8b |
45 |
22a |
IL-15/pSTAT5 |
40 |
17c |
67 |
40b |
n. s. |
n. s. |
IL-21/pSTAT3 |
64 |
20c |
62 |
24a |
85 |
34 |
JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine |
||||||
IL-3/pSTAT5 |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
26 |
12b |
G-CSF/pSTAT3 |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
65 |
84 |
GM-CSF/pSTAT5 |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
30 |
13c |
JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine |
||||||
IL-6/pSTAT3 |
61 |
58 |
n. s. |
n. s. |
48 |
43 |
IL-10/pSTAT3 |
68 |
87 |
87 |
124 |
142 |
80c |
IFN-γ/pSTAT1 |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
n. s. |
38 |
30 |
IFN-α/pSTAT1 |
64 |
40 |
76 |
69 |
97 |
44a |
IFN-α/pSTAT3 |
27 |
17 |
n. s. |
n. s. |
14 |
6b |
IFN-α/pSTAT5 |
23 |
14 |
n. s. |
n. s. |
13 |
5a |
Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Unterscheidungsgruppen (Cluster of Differentiation); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); IC50, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; n. s. = keine Stimulation (no stimulation); pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase; Upa = Upadacitinib.
a p<0,001 gegenüber BARI.
b p<0,01 gegenüber BARI.
Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Upadacitinib-Dosen
Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg, BARI 4 mg, Upadacitinib 15 mg und Upadacitinib 30 mg unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt.13,14
Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine
ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg
niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg
niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.13
Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine
ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg
niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg
ähnlich für BARI 2 mg und Upadacitinib 15 mg und
niedriger für BARI 2 mg und für Upadacitinib 30 mg.13
Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine
ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg
niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg und
niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.13
Weder BARI noch Upadacitinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. 13
Baricitinib und Upadacitinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.13,14
1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117
2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537
3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025
4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x
5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808
7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537
8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.
9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819
10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354
11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x
12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1
13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001
14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.
Glossar
BARI = Baricitinib
IC50 = 50%ige Hemmkonzentration
IFN = Interferon
IL = Interleukin
JAK = Januskinase
PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)
% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT
STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)
TYK = Tyrosinkinase
Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 04
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