Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Upadacitinib

Vergleich von Baricitinib und Upadacitinib

Es gibt keine direkten klinischen Vergleichsstudien von Baricitinib und Upadacitinib.

JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von verschiedenen Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.¹ Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden.²

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege^3,4

JAK-Paarung	Signalisierte Zytokine
JAK1/JAK3	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12, IL-23
JAK1/JAK2 oder TYK2	IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM
JAK2/JAK2	EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Sowohl Baricitinib als auch Upadacitinib sind JAK-Inhibitoren.^5,6 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.⁷

IC₅₀-Definition

IC₅₀ bezieht sich auf die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC₅₀- Wert, desto höher die Potenz der hemmenden Verbindung.⁸

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.^9,10

Für BARI lauten die berichteten Werte für IC₅₀:

• 5,9 nM für JAK1

• 5,7 nM für JAK2

• >400 nM für JAK3 und

• 53 nM für TYK2.⁵

JAK-Selektivität von Upadacitinib

Es wird davon ausgegangen, dass Upadacitinib JAK1 und JAK2 mit einer höheren Selektivität als JAK3 und TYK2 hemmt. Für Upadacitinib lauten die berichteten Werte für IC₅₀:

• 47 nM für JAK1

• 120 nM für JAK2

• 2304 nM für JAK3 und

• 4690 nM für TYK2.¹¹

Erkenntnisse aus klinischen Phase 2 Studien von Upadacitinib zeigen, dass Upadacitinib bei niedrigeren Dosen für JAK1 selektiver sein kann, während es bei höheren Dosen weniger selektiv ist.⁶

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Upadacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Upadacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.¹²Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.

Baricitinib im Vergleich zu Upadacitinib

Die IC₅₀-Werte für Upadacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-Signalgebung.¹²

Bacitinib und Upadacitinib hatten eine ähnliche Potenz für JAK1/2-abhängige Signalgebung durch IL-6 und IFN-γ.¹²

Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Upadacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und unterschiedlicher Dauer modulieren.¹²

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Upadacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten¹²

	CD4+ T-Zellen	CD4+ T-Zellen	NK-Zellen	NK-Zellen	Monozyten	Monozyten
Stimulation/pSTAT	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)
JAK1/3-abhängige Zytokine
IL-2/pSTAT5	29	10a	44	27b	n. s.	n. s.
IL-4/pSTAT6	48	18c	22	8b	45	22a
IL-15/pSTAT5	40	17c	67	40b	n. s.	n. s.
IL-21/pSTAT3	64	20c	62	24a	85	34
JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-3/pSTAT5	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	26	12b
G-CSF/pSTAT3	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	65	84
GM-CSF/pSTAT5	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	30	13c
JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-6/pSTAT3	61	58	n. s.	n. s.	48	43
IL-10/pSTAT3	68	87	87	124	142	80c
IFN-γ/pSTAT1	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	38	30
IFN-α/pSTAT1	64	40	76	69	97	44a
IFN-α/pSTAT3	27	17	n. s.	n. s.	14	6b
IFN-α/pSTAT5	23	14	n. s.	n. s.	13	5a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Unterscheidungsgruppen (Cluster of Differentiation); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); IC₅₀, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; n. s. = keine Stimulation (no stimulation); pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase; Upa = Upadacitinib.

^a p<0,001 gegenüber BARI.

^b p<0,01 gegenüber BARI.

^c p<0,0001 gegenüber BARI.

Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Upadacitinib-Dosen

Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg, BARI 4 mg, Upadacitinib 15 mg und Upadacitinib 30 mg unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt.^13,14

Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine

• ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

• niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg

• niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.¹³

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine

• ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

• niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg

• ähnlich für BARI 2 mg und Upadacitinib 15 mg und

• niedriger für BARI 2 mg und für Upadacitinib 30 mg.¹³

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine

• ähnlich für BARI 4 mg und Upadacitinib 15 mg

• niedriger für BARI 4 mg als für Upadacitinib 30 mg und

• niedriger für BARI 2 mg als für Upadacitinib 15 mg und 30 mg.¹³

Weder BARI noch Upadacitinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. ¹³

Baricitinib und Upadacitinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.^13,14

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

IC₅₀ = 50%ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)

% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)

TYK = Tyrosinkinase