Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Upadacitinib

JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung von pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.¹ Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen, die sich dieses Signalweges bedienen, reduzieren. 

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege^2,3

JAK-Paarung	Signalisierte Zytokine
JAK1/JAK3	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12, IL-23
JAK1/JAK2 oder TYK2	IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM
JAK2/JAK2	EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor; CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; GH = Wachstumshormon; GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor; OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Sowohl Baricitinib als auch Upadacitinib sind Januskinase (JAK)-Inhibitoren.^4,5 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.⁶

IC₅₀ Definition

IC₅₀ bezieht sich auf die Konzentration des Wirkstoffes, der eine 50%-ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC₅₀- Wert, desto höher die Potenz des hemmenden Wirkstoffes.⁷

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.^8,9

Für BARI sind die berichteten Werte für IC₅₀:

• 5,9 nM für JAK1

• 5,7 nM für JAK2

• >400 nM für JAK3 und

• 53 nM für TYK2.¹⁰

JAK-Selektivität von Upadacitinib

Es wird davon ausgegangen, dass Upadacitinib JAK1 and JAK2 mit einer höheren Selektivität als JAK3 und TYK2 hemmt. Für Upadacitinib lauten die berichteten Werte für IC₅₀:

• 47 nM für JAK1

• 120 nM für JAK2

• 2304 nM für JAK3 und

• 4690 nM für TYK2.¹¹

Erkenntnisse aus klinischen Phase-II-Studien von Upadacitinib zeigen, dass Upadacitinib bei niedrigeren Dosen für JAK1 selektiver sein kann, während es bei höheren Dosen weniger selektiv ist.⁵

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Upadacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des Ex-vivo-PK-Profils von BARI und Upadacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die jede Verbindung im JAK-STAT-Signalweg moduliert.¹² Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.

Baricitinib im Vergleich zu Upadacitinib

Die IC₅₀-Werte für Upadacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-Signalgebung.¹²

Bacitinib und Upadacitinib hatten eine ähnliche Potenz für JAK1/2-abhängige Signalgebung durch IL-6 und IFN-γ.¹²

Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Upadacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und von unterschiedlicher Dauer modulieren.¹²

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Upadacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten¹²

	CD4+ T-Zellen	CD4+ T-Zellen	NK-Zellen	NK-Zellen	Monozyten	Monozyten
Stimulation/pSTAT	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)
JAK1/3-abhängige Zytokine
IL-2/pSTAT5	29	10a	44	27b	n. s.	n. s.
IL-4/pSTAT6	48	18c	22	8b	45	22a
IL-15/pSTAT5	40	17c	67	40b	n. s.	n. s.
IL-21/pSTAT3	64	20c	62	24a	85	34
JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-3/pSTAT5	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	26	12b
G-CSF/pSTAT3	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	65	84
GM-CSF/pSTAT5	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	30	13c
JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-6/pSTAT3	61	58	n. s.	n. s.	48	43
IL-10/pSTAT3	68	87	87	124	142	80c
IFN-γ/pSTAT1	n. s.	n. s.	n. s.	n. s.	38	30
IFN-α/pSTAT1	64	40	76	69	97	44a
IFN-α/pSTAT3	27	17	n. s.	n. s.	14	6b
IFN-α/pSTAT5	23	14	n. s.	n. s.	13	5a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Cluster of Differentiation („Unterscheidungsgruppen“); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; IC₅₀, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; NS = keine Stimulation; pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription; TYK = Tyrosinkinase; Upa = Upadacitinib.

^a p<0,001 vs BARI.

^b p<0,01 vs BARI.

^c p<0,0001 vs BARI.

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

3. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

4. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

5. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

6. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

7. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

8. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

9. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

10. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

Glossar

BARI = Baricitinib

IC₅₀ = 50%-ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren

TYK = Tyrosinkinase