Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Tofacitinib

Baricitinib und Tofacitinib haben unterschiedliche In-vitro- und In-vivo-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.

Vergleich von Baricitinib und Tofacitinib

Es gibt keine direkten klinischen Vergleichsstudien von Baricitinib und Tofacitinib.

JAK-STAT-Signalweg bei Autoimmunerkrankungen

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von verschiedenen Autoimmunerkrankungen beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden.2

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege3,4

JAK-Paarung

Signalisierte Zytokine

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 oder TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Sowohl Baricitinib als auch Tofacitinib sind JAK-Inhibitoren.5,6 Dabei verfügen beide über unterschiedliche Selektivität bei der JAK-Inhibition, was zu Unterschieden bei der Auswirkung auf die Zytokin-Signalgebung führen kann.7

IC50-Definition

IC50 bezieht sich auf die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Inhibition der Enzymaktivität verursacht. Je niedriger der IC50- Wert, desto höher die Potenz der hemmenden Verbindung.8

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie von Proteintyrosinkinasen, insbesondere JAK1 und JAK2, mit einer geringeren Selektivität für TYK2 und JAK3.9,10

Für BARI lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 5,9 nM für JAK1

  • 5,7 nM für JAK2

  • >400 nM für JAK3 und

  • 53 nM für TYK2.6

JAK-Selektivität von Tofacitinib

Tofacitinib hemmt JAK1, JAK2, JAK3 und in geringerem Maße TYK2. Für Tofacitinib lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 3,2 nM für JAK1

  • 4,1 nM für JAK2

  • 1,6 nM für JAK3 und

  • 34,0 nM für TYK2.5,11

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und Tofacitinib basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des Ex-vivo-pharmakologischen-Profils von BARI und Tofacitinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die jede Verbindung im JAK-STAT-Signalweg moduliert.12 Siehe detaillierte Ergebnisse in Tabelle 2.

Baricitinib im Vergleich zu Tofacitinib

Die IC50-Werte für Tofacitinib zeigen eine höhere Potenz im Vergleich zu BARI in Bezug auf die Hemmung der IL-2, 4, 15 und 21 nachgeordneten JAK1/3-abhängigen Signalgebung.12

Bacitinib und Tofacitinib hatten eine ähnliche Wirksamkeit bei der Hemmung der nachgeordneten JAK1/2-abhängigen Signalgebung von IL-6.12

Im Vergleich zu den IC50-Werten mit Tofacitinib hemmte BARI stärker

  • die nachgeordnete JAK1/TYK2-abhängige Signalgebung von IFN-α und

  • die nachgeordnete JAK2/2-abhängige Signalgebung von GM-CSF.12

Basierend auf den Ergebnissen schlossen die Autoren, dass BARI und Tofacitinib im Verlauf von 24 Stunden verschiedene Zytokin-Wege in unterschiedlichem Ausmaß und unterschiedlicher Dauer modulieren.12

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Tofacitinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten12


CD4+ T-Zellen

CD4+ T-Zellen

NK-Zellen

NK-Zellen

Monozyten

Monozyten

Stimulation/pSTAT

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

JAK1/3-abhängige Zytokine

IL-2/pSTAT5

29

11a

44

15a

n. s.

n. s.

IL-4/pSTAT6

48

18a

22

8a

45

35b

IL-15/pSTAT5

40

15a

67

22a

n. s.

n. s.

IL-21/pSTAT3

64

22a

62

21a

85

37

JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-3/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

26

102a

G-CSF/pSTAT3

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

65

97c

GM-CSF/pSTAT5

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

30

97a

JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-6/pSTAT3

61

56

n. s.

n. s.

48

40

IL-10/pSTAT3

68

55

87

74

142

104b

IFN-γ/pSTAT1

n. s.

n. s.

n. s.

n. s.

38

46a

IFN-α/pSTAT1

64

132a

76

121a

97

163a

IFN-α/pSTAT3

27

51a

n. s.

n. s.

14

23a

IFN-α/pSTAT5

23

36c

n. s.

n. s.

13

22a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Unterscheidungsgruppen (Cluster of Differentiation); G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); IC50, = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; n. s. = keine Stimulation (no stimulation); pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); Tofa = Tofacitinib; TYK = Tyrosinkinase.

a p<0,0001 gegenüber BARI.

b p<0,01 gegenüber BARI.

c p<0,001 gegenüber BARI.

Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Tofacitinib-Dosen

Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg einmal täglich, BARI 4 mg einmal täglich, Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt.13,14

Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine

  • höher für BARI 4 mg als Tofacitinib 5 mg und 10 mg und

  • ähnlich für BARI 2 mg und Tofacitinib 5 mg und 10 mg.13

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine

  • höher für BARI 4 mg als für Tofacitinib 5 mg

  • ähnlich für BARI 4 mg und Tofacitinib 10 mg

  • niedriger für BARI 2 mg als für Tofacitinib 10 mg und 

  • ähnlich für BARI 2 mg und Tofacitinib 5 mg.13

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine

  • niedriger für BARI 4 mg und 2 mg als für Tofacitinib 10 mg

  • ähnlich für BARI 4 mg und Tofacitinib 5 mg und

  • niedriger für BARI 2 mg als für Tofacitinib 5 mg und 10 mg.13

Weder BARI noch Tofacitinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. 13

Baricitinib und Tofacitinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.12,13

References

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Xeljanz [summary of product characteristics]. Pfizer Europe MA EEIG.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010;7(1):41. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-41

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)

IC50 = 50%ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)

RA = rheumatoide Arthritis

% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 04


Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

(montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr)
Medizinische Information
06172-273-2222
Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Live Chat montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular