Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Vergleich des JAK-Selektivitätsprofils mit Filgotinib

Es wurden keine Vergleichsstudien zwischen Baricitinib und Filgotinib durchgeführt.

JAK-STAT Signalweg in rheumatoider Arthritis

Der JAK/STAT-Signalweg ist entscheidend für die Signalgebung von proinflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese der RA beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen verringern, deren Signalgebung über diesen Weg verläuft.

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege2,3

JAK-Kombination

Zytokin-Signal

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 oder TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = human Ciliary Neurotrophic Factor; CTF-1= Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulocyte Colony–Stimulating Factor; GH = Growth Hormone (Wachstumshormon); GM-CSF = Granulocyte-Macrophage Colony–Stimulating Factor; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukemia Inhibitory Factor; OSM = Onkostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Janus Kinase Selektivitätsprofile

Baricitinib und Filgotinib haben unterschiedliche Selektivitäten für die JAK-Isoformen, einschließlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2,  basierend auf den biochemischen Assays zur Untersuchung der Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, um 50 % der Zytokin-Signalgebung zu hemmen (IC50).4,5

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib hemmt vorwiegend JAK1 und JAK2. Die berichteten IC50 -Werte für BARI sind

  • 5,9 nM für JAK1

  • 5,7 nM für JAK2

  • >400 nM für JAK3 und

  • 53 nM für TYK2.4

JAK-Selektivität von Filgotinib

Es wird angenommen, dass Filgotinib selektiv JAK1 inhibiert. Basierend auf einem JAK biochemischen Assay betragen die berichteten IC50 -Werte

  • 10 nM für JAK1

  • 28 nM für JAK2

  • 810 nM für JAK3 und

  • 116 für TYK2.5

Andere Studien zeigen widersprüchliche Informationen hinsichtlich der JAK-Selektivität von Filgotinib. In einem in vitro zellbasierten Assay, bei Dosierungen, die bei der RA wirksam sind, stellten die Autoren fest, dass Filgotinib ein ähnliches Zytokin-Inhibitionsprofil wie BARI zeigt.6

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und JAK Inhibitoren basierend auf in vitro Vergleichen

Ein Vergleich des ex vivo pharmakologischen Profils von BARI und Filgotinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu analysieren, welche von jedem Wirkstoff im JAK-STAT Signalweg  moduliert werden.7

Baricitinib im Vergleich zu Filgotinib

Die IC50 -Werte für Filgotinib lassen eine geringere Potenz im Vergleich zu anderen JAK-Inhibitoren für die JAK1/3-abhängige Signalgebung, stimuliert durch IL-2, 4, 15 und 21, vermuten.7

Filgotinib modulierte nicht

  • die JAK1/2-abhängige Signalgebung, stimuliert durch IFN-γ und

  • die JAK2/2-abhängie Signalgebung, stimuliert durch GM-CSF.7

Filgotinib inhibiert die JAK1/TYK2-abhängige Signalgebung, stimuliert durch IL-6, IL-10 und IFN-α zu einem geringeren Ausmaß als im Vergleich zu BARI.7 Weitere Details sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. IC50 -Werte für Baricitinib und Filgotinib in Zytokin-stimulierten, humanen PBMC (mononukleäre Zellen des peripheren Blutes) -Proben7








IC50 Werte für Baricitinib und Filgotinib in Zytokin-stimulierten humanen PBMC-Proben


CD4+ T Zellen

NK Zellen

Monozyten

Stimulierung/pSTAT

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

JAK1/3-abhängige Zytokine

IL-2/ pSTAT5

29

330a

44

422a

NI

NI

IL-4/ pSTAT6

48

457a

22

183a

45

540a

IL-15/ pSTAT5

40

462a

67

687a

NI

NI

IL-21/ pSTAT3

64

642a

62

597a

NI

NI

JAK2/2 oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-3/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

30

859a

G-CSF/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

65

1359a

GM-CSF/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

33

1253a

JAK1/JAK2/TYK2-abhängige  Zytokine

IL-6/ pSTAT3

61

428b

NI

NI

48

466a

IL-10/ pSTAT3

68

715c

87

482a

142

1484a

IFN-γ/ pSTAT1

NI

NI

NI

NI

38

897a

IFN-α/ pSTAT1

95

779a

93

670a

94

994a

IFN-α/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

17

197a

IFN-α/ pSTAT5

36

317a

NI

NI

16

204a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = Cluster of Differentiation; Filgo = Filgotinib; G-CSF = Granulocyte-Colony Stimulating Factor; GM-CSF = Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor; IC50 = Hälfte der maximalen inhibitorischen Konzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NI = Keine Induzierung; NK = Natural Killer; nM = nano Molar; pSTAT = phosphorylated Signal Transducer and Activator of Transcription; TYK = Tyrosinkinase.

a p<0,0001 vs BARI.

b p<0,001 vs BARI.

c p<0,01 vs BARI.

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

3. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

6. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

7. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

Glossar

BARI = Baricitinib

GM-CSF = Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor

IC50 = Inhibierende Konzentration 50%

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

RA = Rheumatoide Arthritis

STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2019 M07 30

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