Olumiant® (Baricitinib): Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften mit Upadacitinib

Pharmakokinetische Eigenschaften von Baricitinib und Upadacitinib

Die PK-Eigenschaften von BARI und Upadacitinib werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Resorption

Baricitinib wird einmal täglich dosiert. Upadacitinib wurde einmal täglich in RA-Studien der Phase III dosiert. Die Resorptionsprofile für das Erreichen von C_ss sind

• innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis mit minimaler Akkumulation für BARI¹ und

• bis Tag 4 mit keiner signifikanten Akkumulation für Upadacitinib.^2,3

Verabreichung

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute  Bioverfügbarkeit etwa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer um bis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von Cmax um bis zu 18 % und verzögerte tmax um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.⁴

Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die BARI Exposition verbunden.⁴

Upadacitinib wurde in Studien der Phase III unabhängig von Mahlzeiten dosiert.^2,5

Eliminationshalbwertszeit

Die Elimination T_1/2 beträgt etwa

• bei Patienten mit rheumatoider Arthritis für BARI 12,5 Stunden ⁴ und

• für Upadacitinib 16 Stunden.²

Verstoffwechselung und Ausscheidung

Baricitinib

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.⁴

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.⁴

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.⁴

Upadacitinib

Stoffwechselstudien legen nahe, dass Upadacitinib ein nicht-empfindliches Substrat für CYP3A mit einem geringfügigen metabolischen Beitrag von CYP2D6 ist.^2,3 Etwa 20 % von Upadacitinib wurden unverändert über den Urin ausgeschieden, wobei ∼30 % als Metaboliten über Urin und Faeces ausgeschieden wurden.^2,5

Basierend auf einer PK-Studie wurde bei der Verabreichung an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberbeeinträchtigung keine klinisch relevante Wirkung auf die PK von Upadacitinib beobachtet.⁵

Basierend auf einer PK-Studie wurde bei der Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung eine begrenzte Wirkung auf die PK von Upadacitinib beobachtet.⁶

Zusammenfassung der Pharmakokinetik

Tabelle 1. Pharmakokinetische Eigenschaften für Baricitinib und Upadacitinib

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); BCRP = breast cancer resistance protein; BID = zweimal täglich; C_max = maximale Konzentration; C_ss = Steady State Konzentration; CYP = Cytochrom P450; ER = extended-release; IR = immediate-release; i.v. = intravenös; MATE2-K = Multidrug- und Toxin-Extrusion-Protein 2-K; n. z. = nicht zutreffend; OAT3 = organischer Anionen-Transporter 3; Pgp = P-Glykoprotein; QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis; t_1/2 = Eliminationshalbwertszeit; T_max = Zeit bis zur maximalen Konzentration

^a Es wurden anfängliche pharmakokinetische Studien mit einer Immediate Release Formulierung durchgeführt, die in manchen Phase I- und Phase II-Studien verwendet wurde. RA-Studien der Phase III verwendeten eine Extended Release Formulierung.

Referenzen

1. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

2. Mohamed ME, Zeng J, Marroun PJ, et al. Pharmacokinetics of upadacitinib with the clinical regimens of the extended-release formulation utilized in rheumatoid arthritis phase 3 trials. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(2):208-216. https://dx.doi.org/10.1002/cpdd.462

3. Mohamed MF, Camp HS, Jiang P, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ABT-494, a novel selective JAK1 inhibitor, in healthy volunteers and subjects with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 2016;55(12):1547-1558. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0419-y

4. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

5. Trueman S, Mohamed MF, Feng T, et al. Characterization of the effect of hepatic impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(9):1188-1194. https://doi.org/10.1002/jcph.1414

6. Mohamed MF, Trueman S, Feng T, et al. Characterization of the effect of renal impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(6):856-862. https://dx.doi.org/10.1002/jcph.1375

7. Klunder B, Mittapalli RK, Mohamed ME, et al. Population pharmacokinetics of upadacitinib using the immediate-release and extended-release formulations in healthy subjects and subjects with rheumatoid arthritis: analyses of phase I-III clinical trials. Clin Pharmacokinet. 2019;58(8):1045-1058. https://dx.doi.org/10.1007/s40262-019-00739-3

Glossar

BARI = Baricitinib

C_ss = Steady-State-Konzentration (steady state concentration)

CYP = Cytochrom P450

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate)

PK = Pharmakokinetik

RA = rheumatoide Arthritis

T_1/2 = Halbwertszeit