Olumiant® (Baricitinib): Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften mit Upadacitinib

Pharmakokinetische Eigenschaften von Baricitinib und Upadacitinib

Die PK-Eigenschaften von BARI und Upadacitinib werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Resorption

Baricitinib wird einmal täglich dosiert. Upadacitinib wurde einmal täglich in RA-Studien der Phase III dosiert. Die Resorptionsprofile für das Erreichen von C_ss sind

• innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis mit minimaler Akkumulation für BARI¹ und

• bis Tag 4 mit keiner signifikanten Akkumulation für Upadacitinib.^2,3

Verabreichung

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute  Bioverfügbarkeit etwa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer um bis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von Cmax um bis zu 18 % und verzögerte tmax um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.⁴

Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die BARI Exposition verbunden.⁴

Upadacitinib wurde in Studien der Phase III unabhängig von Mahlzeiten dosiert.^2,5

Eliminationshalbwertszeit

Die Elimination T_1/2 beträgt etwa

• bei Patienten mit rheumatoider Arthritis für BARI 12,5 Stunden ⁴ und

• für Upadacitinib 16 Stunden.²

Verstoffwechselung und Ausscheidung

Baricitinib

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.⁴

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.⁴

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.⁴

Upadacitinib

Stoffwechselstudien legen nahe, dass Upadacitinib ein nicht-empfindliches Substrat für CYP3A mit einem geringfügigen metabolischen Beitrag von CYP2D6 ist.^2,3 Etwa 20 % von Upadacitinib wurden unverändert über den Urin ausgeschieden, wobei ∼30 % als Metaboliten über Urin und Faeces ausgeschieden wurden.^2,5

Basierend auf einer PK-Studie wurde bei der Verabreichung an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberbeeinträchtigung keine klinisch relevante Wirkung auf die PK von Upadacitinib beobachtet.⁵

Basierend auf einer PK-Studie wurde bei der Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung eine begrenzte Wirkung auf die PK von Upadacitinib beobachtet.⁶

Zusammenfassung der Pharmakokinetik

Tabelle 1. Pharmakokinetische Eigenschaften für Baricitinib und Upadacitinib

	Baricitinib	Upadacitiniba
Resorption	Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde und die absolute Bioverfügbarkeit etwa 79 % beträgt.4 Die Halbwertzeit bei Patienten mit RA beträgt etwa 12,5 Stunden.4 Css wird innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis mit minimaler Akkumulation erreicht.1	Nach oraler Verabreichung einer Extended Release Formulierung wird die höchste Plasmakonzentration innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht. Die Exposition war im Dosierungsbereich von 15 bis 30 mg proportional zur Dosis.2 Die Halbwertzeit beträgt bei gesunden Teilnehmern etwa 16 Stunden. Css wurde bis Tag 4 mit keiner signifikanten Akkumulation für Upadacitinib erreicht.2,3
Auswirkung von Nahrungsmitteln	Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.4	Die Verabreichung von Upadacitinib nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt führte zur Erhöhung von AUC und Cmax um ~20 %. Dies wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Tmax wurde um 2 Stunden verzögert.2
Verteilung	Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine Verteilung von Baricitinib in das Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden.4	Das anhand der Population geschätzte Steady-State-Verteilungsvolumen für ER Formulierung betrug 294 L.7 Upadacitinib wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden.5
Metabolismus und Elimination	Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen. Im Plasma konnten keine Metaboliten quantifiziert werden. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vier unwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr 5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht.4 Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.4	Stoffwechselstudien legen nahe, dass Upadacitinib ein nicht-sensitives Substrat für CYP3A mit einem geringfügigen metabolischen Beitrag von CYP2D6 ist.2,3 Etwa 20 % von Upadacitinib wurden unverändert über den Urin ausgeschieden, wobei ∼30 % als Metaboliten über Urin und Faeces ausgeschieden wurden.2,5

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); BCRP = breast cancer resistance protein; BID = zweimal täglich; C_max = maximale Konzentration; C_ss = Steady State Konzentration; CYP = Cytochrom P450; ER = extended-release; IR = immediate-release; i.v. = intravenös; MATE2-K = Multidrug- und Toxin-Extrusion-Protein 2-K; n. z. = nicht zutreffend; OAT3 = organischer Anionen-Transporter 3; Pgp = P-Glykoprotein; QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis; t_1/2 = Eliminationshalbwertszeit; T_max = Zeit bis zur maximalen Konzentration

^a Es wurden anfängliche pharmakokinetische Studien mit einer Immediate Release Formulierung durchgeführt, die in manchen Phase I- und Phase II-Studien verwendet wurde. RA-Studien der Phase III verwendeten eine Extended Release Formulierung.

Referenzen

1. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

2. Mohamed ME, Zeng J, Marroun PJ, et al. Pharmacokinetics of upadacitinib with the clinical regimens of the extended-release formulation utilized in rheumatoid arthritis phase 3 trials. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(2):208-216. https://dx.doi.org/10.1002/cpdd.462

3. Mohamed MF, Camp HS, Jiang P, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ABT-494, a novel selective JAK1 inhibitor, in healthy volunteers and subjects with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 2016;55(12):1547-1558. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0419-y

4. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

5. Trueman S, Mohamed MF, Feng T, et al. Characterization of the effect of hepatic impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(9):1188-1194. https://doi.org/10.1002/jcph.1414

6. Mohamed MF, Trueman S, Feng T, et al. Characterization of the effect of renal impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(6):856-862. https://dx.doi.org/10.1002/jcph.1375

7. Klunder B, Mittapalli RK, Mohamed ME, et al. Population pharmacokinetics of upadacitinib using the immediate-release and extended-release formulations in healthy subjects and subjects with rheumatoid arthritis: analyses of phase I-III clinical trials. Clin Pharmacokinet. 2019;58(8):1045-1058. https://dx.doi.org/10.1007/s40262-019-00739-3

Glossar

BARI = Baricitinib

C_ss = Steady-State-Konzentration (steady state concentration)

CYP = Cytochrom P450

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate)

PK = Pharmakokinetik

RA = rheumatoide Arthritis

T_1/2 = Halbwertszeit