Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften mit Filgotinib

Es gibt keine direkten klinischen Vergleichsstudien zu Baricitinib und Filgotinib, einschließlich pharmakokinetischer Studien.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Baricitinib und Filgotinib

Die PK-Eigenschaften von BARI und Filgotinib werden in Tabelle 1 zusammengefasst. 

Resorption

Sowohl BARI als auch Filgotinib werden einmal täglich verabreicht. Die Resorptionsprofile für das Erreichen von Css liegen innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis bei minimaler Akkumulation für BARI.1

Steady-State-Konzentrationen von Filgotinib werden in 2–3 Tagen mit geringfügiger Akkumulation nach einmal täglicher Verabreichung erreicht. Steady-State-Konzentrationen von GS-829845 werden in 4 Tagen mit einer etwa zweifachen Akkumulation nach einmal täglicher Gabe von Filgotinib erreicht.2

Verabreichung

Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die BARI-Exposition verbunden.3

Im Vergleich zu einem nüchternen Zustand, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition, wenn Filgotinib mit einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt eingenommen wurde.2

Eliminationshalbwertszeit

Die Elimination T1/2 beträgt etwa

  • 13 Stunden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis für BARI4

  • 7 Stunden für Filgotinib und

  • 19 Stunden für den primären Metaboliten von Filgotinib GS-829845.2

Metabolismus und Elimination

Baricitinib

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.3

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.3

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.3

Filgotinib

Filgotinib wird weitgehend metabolisiert, wobei ungefähr 9,4 % und 4,5 % einer oral verabreichten Dosis als unverändertes Filgotinib im Urin bzw. im Kot nachgewiesen wurden. In einer klinischen pharmakologischen Studie machten Filgotinib und sein primärer aktiver Metabolit GS-829845 den größten Teil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus (2,9 % bzw. 92 %). Es wurden keine anderen Hauptmetaboliten identifiziert.2

Etwa 87 % der verabreichten Dosis wurde über den Urin als Filgotinib und dessen Metaboliten ausgeschieden und etwa 15 % der Dosis wurde über den Kot ausgeschieden. GS-829845 machte ungefähr 54 % und 8,9 % der im Urin bzw. im Kot nachgewiesenen Dosis aus.2

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl 15 bis < 60 ml/min) wird eine Dosis von 100 mg Filgotinib einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl ≥ 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Filgotinib wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCl < 15 ml/min) nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.2

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Filgotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.2

Zusammenfassung der Pharmakokinetik

Tabelle 1. Pharmakokinetische Eigenschaften für Baricitinib und Filgotinib

 

Baricitinib

Filgotinib

Resorption

Nach der oralen Verabreichung wird Baricitinib sehr schnell absorbiert, mit einem medianen tmax von etwa 1 Stunde und einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 80 %. 4Die Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit RA etwa 13 Stunden.4 Css wird innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis mit minimaler Akkumulation erreicht.1

Nach oraler Verabreichung wurde Filgotinib schnell resorbiert und seine mediane maximale Plasmakonzentration wurde nach Mehrfachdosierung 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Die medianen maximalen Plasmakonzentrationen seines primären Metaboliten GS-829845 wurden nach Mehrfachdosierung 5 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Die Halbwertszeit beträgt 7 Stunden für Filgotinib und 19 Stunden für GS-829845. Css wird für Filgotinib innerhalb von 2–3 Tagen und für GS-829845 innerhalb von 4 Tagen erreicht.2

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.4

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition, wenn Filgotinib mit einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt im Vergleich zu einem nüchternen Zustand eingenommen wurde.2

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer i.v. Infusionsverabreichung betrug 76 l, was auf eine Verteilung von Baricitinib im Gewebe hindeutet. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden.4

Die Bindung von Filgotinib und GS-829845 an humane Plasmaproteine ist gering (55–59 % bzw. 39–44 % gebunden). Das Blut-Plasma-Verhältnis von Filgotinib lag im Bereich von 0,85 bis 1,1, was darauf hinweist, dass Filgotinib und GS-829845 nicht bevorzugt in Blutzellen verteilt sind.2

Metabolismus  und Elimination

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei etwa 6 % der Dosis biotransformiert werden. Im Plasma waren keine Metaboliten quantifizierbar. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib hauptsächlich unverändert über den Urin (69 %) und Kot (15 %) ausgeschieden und nur 4 geringfügige oxidative Metaboliten (3 im Urin, 1 im Kot) wurden identifiziert.4

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden und etwa 20 % der Dosis wurden über den Kot ausgeschieden.4

Filgotinib wird weitgehend metabolisiert, wobei ungefähr 9,4 % und 4,5 % einer oral verabreichten Dosis als unverändertes Filgotinib im Urin bzw. im Kot nachgewiesen wurden. Filgotinib wird hauptsächlich durch CES2 und in geringerem Maße durch CES1 metabolisiert. Sowohl CES2 als auch CES1 bilden GS-829845, einen aktiven zirkulierenden Metaboliten mit einer ungefähr 10-fach geringeren Wirksamkeit als der Ausgangswirkstoff. In einer klinischen pharmakologischen Studie machten Filgotinib und GS-829845 den größten Teil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus (2,9 % bzw. 92 %). Es wurden keine anderen Hauptmetaboliten identifiziert.2

Etwa 87 % der verabreichten Dosis wurde über den Urin als Filgotinib und dessen Metaboliten und etwa 15 % der Dosis wurde über den Kot ausgeschieden.2

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); BCRP = Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein); CES1 = Carboxylesterase 1; CES2 = Carboxylesterase 2; Cmax = maximale Konzentration; Css = Steady-State-Konzentration (steady state concentration); CYP = Cytochrom P450; i.v. = intravenös; MATE2-K = Multidrug- und Toxinextrusionsprotein 2-K; OAT3 = organischer Anionen-Transporter 3; Pgp = P-Glykoprotein; RA = rheumatoide Arthritis; t1/2 = Eliminationshalbwertszeit; Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration.

Referenzen

1. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

2. Jyseleca [summary of product characteristics]. Gilead Sciences Ireland UC, Ireland.

3. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

BARI = Baricitinib

CrCl = Kreatinin-Clearance (creatinine clearance)  

Css = Steady-State-Konzentration (steady state concentration)

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate)

PK = Pharmakokinetik

T1/2 = Halbwertszeit

Datum der letzten Prüfung: 2020 M10 01


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