Olumiant® (Baricitinib): Vergleich der JAK-Selektivitätsprofile für Baricitinib und andere geprüfte JAK-Inhibitoren

JAK-STAT-Signalweg bei rheumatoider Arthritis

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von RA beteiligt sind.¹ Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden. ²

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege^3,4

JAK-Paarung	Signalisierte Zytokine
JAK1/JAK3	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12, IL-23
JAK1/JAK2 oder TYK2	IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM
JAK2/JAK2	EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Baricitinib und Filgotinib weisen unterschiedliche Selektivitäten für die JAK-Isoformen auf, einschließlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, basierend auf den biochemischen Tests, mit denen die Konzentration des Arzneimittels bewertet wird, die zur Hemmung von 50 % der Zytokinsignalaktivität (IC₅₀) erforderlich ist.^5,6

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib hemmt selektiv JAK1 und JAK2. Für BARI lauten die berichteten Werte für IC₅₀:

• 5,9 nM für JAK1

• 5,7 nM für JAK2

• >400 nM für JAK3 und

• 53 nM für TYK2.⁵

JAK-Selektivität von Filgotinib

Es wird davon ausgegangen, dass Filgotinib JAK1 selektiv hemmt. Basierend auf einem biochemischen JAK-Assay liegen die IC₅₀-Werte bei

• 10 nM für JAK1

• 28 nM für JAK2

• 810 nM für JAK3 und

• 116 für TYK2.⁶

Eine andere Studie enthielt widersprüchliche Nachweise bezüglich der JAK-Selektivität von Filgotinib. In einem zellbasierten In-vitro-Assay stellten Autoren bei für RA verwendeten wirksamen Dosen fest, dass Filgotinib ein ähnliches Zytokin-Inhibitionsprofil wie BARI aufwies.⁷

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und JAK-Inhibitoren basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Filgotinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.⁸

Wirksamkeit der JAK-Signalübertragung von Baricitinib im Vergleich zu Filgotinib

Die IC₅₀-Werte für Filgotinib zeigen eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu den anderen JAK-Inhibitoren für JAK1/3-abhängige Signale, die durch IL-2, 4, 15 und 21 stimuliert werden.⁸

Filgotinib modulierte nicht

• JAK1/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch IFN-γ, und

• JAK2/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch GM-CSF.⁸

Filgotinib inhibierte die JAK1/TYK2-abhängige Signalübertragung, die durch IL-6, IL-10 und IFN-α im Vergleich zu BARI in geringerem Maße stimuliert wurde.⁸ Weitere Informationen werden in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Filgotinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten⁸

	CD4+ T-Zellen	CD4+ T-Zellen	NK-Zellen	NK-Zellen	Monozyten	Monozyten
Stimulation/pSTAT	BARI (nM)	Filgo (nM)	BARI (nM)	Filgo (nM)	BARI (nM)	Filgo (nM)
JAK1/3-abhängige Zytokine
IL-2/pSTAT5	29	330a	44	422a	NI	NI
IL-4/pSTAT6	48	457a	22	183a	45	540a
IL-15/pSTAT5	40	462a	67	687a	NI	NI
IL-21/pSTAT3	64	642a	62	597a	NI	NI
JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-3/pSTAT5	NI	NI	NI	NI	30	859a
G-CSF/pSTAT3	NI	NI	NI	NI	65	1359a
GM-CSF/pSTAT5	NI	NI	NI	NI	33	1253a
JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine
IL-6/pSTAT3	61	428b	NI	NI	48	466a
IL-10/pSTAT3	68	715c	87	482a	142	1484a
IFN-γ/pSTAT1	NI	NI	NI	NI	38	897a
IFN-α/pSTAT1	95	779a	93	670a	94	994a
IFN-α/pSTAT3	NI	NI	NI	NI	17	197a
IFN-α/pSTAT5	36	317a	NI	NI	16	204a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = „Unterscheidungsgruppen“ (Cluster of Differentiation); Filgo = Filgotinib; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte macrophage-colony stimulating factor); IC₅₀ = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NI = keine Induktion (no induction); NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase.

^a p<0,0001 gegenüber BARI.

^b p<0,001 gegenüber BARI.

^c p<0,01 gegenüber BARI.

Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Filgotinib-Dosen

Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg einmal täglich, BARI 4 mg einmal täglich, Filgotinib 100 mg einmal täglich und Filgotinib 200 mg einmal täglich unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt. Die Filgotinib-Berechnungen umfassten das Ausgangsarzneimittel plus den Metaboliten.^9,10

Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine

• höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg und 

• höher für BARI 2 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg.⁹

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine

• höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg

• ähnlich für BARI 4 mg und Filgotinib 200 mg

• ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und

• niedriger für BARI 2 mg als für Filgotinib 200 mg.⁹

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine

• höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg

• ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und

• niedriger für BARI 2 mg als Filgotinib 200 mg.⁹

Weder BARI noch Filgotinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. ⁹

Baricitinib und Filgotinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.^9,10

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

7. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

8. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

9. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

10. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)

IC₅₀ = 50%ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)

RA = rheumatoide Arthritis

% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)

TYK = Tyrosinkinase