Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Vergleich der JAK-Selektivitätsprofile für Baricitinib und andere geprüfte JAK-Inhibitoren

Baricitinib und Filgotinib haben unterschiedliche In-vitro- und In-vivo-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.

JAK-STAT-Signalweg bei rheumatoider Arthritis

Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von RA beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden. 2

Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege3,4

JAK-Paarung

Signalisierte Zytokine

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 oder TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.

Januskinase-Selektivitätsprofile

Baricitinib und Filgotinib weisen unterschiedliche Selektivitäten für die JAK-Isoformen auf, einschließlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, basierend auf den biochemischen Tests, mit denen die Konzentration des Arzneimittels bewertet wird, die zur Hemmung von 50 % der Zytokinsignalaktivität (IC50) erforderlich ist.5,6

JAK-Selektivität von Baricitinib

Baricitinib hemmt selektiv JAK1 und JAK2. Für BARI lauten die berichteten Werte für IC50:

  • 5,9 nM für JAK1

  • 5,7 nM für JAK2

  • >400 nM für JAK3 und

  • 53 nM für TYK2.5

JAK-Selektivität von Filgotinib

Es wird davon ausgegangen, dass Filgotinib JAK1 selektiv hemmt. Basierend auf einem biochemischen JAK-Assay liegen die IC50-Werte bei

  • 10 nM für JAK1

  • 28 nM für JAK2

  • 810 nM für JAK3 und

  • 116 für TYK2.6

Eine andere Studie enthielt widersprüchliche Nachweise bezüglich der JAK-Selektivität von Filgotinib. In einem zellbasierten In-vitro-Assay stellten Autoren bei für RA verwendeten wirksamen Dosen fest, dass Filgotinib ein ähnliches Zytokin-Inhibitionsprofil wie BARI aufwies.7

Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und JAK-Inhibitoren basierend auf Ex-vivo-Vergleichen

Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Filgotinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.8

Wirksamkeit der JAK-Signalübertragung von Baricitinib im Vergleich zu Filgotinib

Die IC50-Werte für Filgotinib zeigen eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu den anderen JAK-Inhibitoren für JAK1/3-abhängige Signale, die durch IL-2, 4, 15 und 21 stimuliert werden.8

Filgotinib modulierte nicht

  • JAK1/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch IFN-γ, und

  • JAK2/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch GM-CSF.8

Filgotinib inhibierte die JAK1/TYK2-abhängige Signalübertragung, die durch IL-6, IL-10 und IFN-α im Vergleich zu BARI in geringerem Maße stimuliert wurde.8 Weitere Informationen werden in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Filgotinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten8


CD4+ T-Zellen

CD4+ T-Zellen

NK-Zellen

NK-Zellen

Monozyten

Monozyten

Stimulation/pSTAT

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

JAK1/3-abhängige Zytokine

IL-2/pSTAT5

29

330a

44

422a

NI

NI

IL-4/pSTAT6

48

457a

22

183a

45

540a

IL-15/pSTAT5

40

462a

67

687a

NI

NI

IL-21/pSTAT3

64

642a

62

597a

NI

NI

JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-3/pSTAT5

NI

NI

NI

NI

30

859a

G-CSF/pSTAT3

NI

NI

NI

NI

65

1359a

GM-CSF/pSTAT5

NI

NI

NI

NI

33

1253a

JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine

IL-6/pSTAT3

61

428b

NI

NI

48

466a

IL-10/pSTAT3

68

715c

87

482a

142

1484a

IFN-γ/pSTAT1

NI

NI

NI

NI

38

897a

IFN-α/pSTAT1

95

779a

93

670a

94

994a

IFN-α/pSTAT3

NI

NI

NI

NI

17

197a

IFN-α/pSTAT5

36

317a

NI

NI

16

204a

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = „Unterscheidungsgruppen“ (Cluster of Differentiation); Filgo = Filgotinib; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte macrophage-colony stimulating factor); IC50 = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NI = keine Induktion (no induction); NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase.

a p<0,0001 gegenüber BARI.

b p<0,001 gegenüber BARI.

c p<0,01 gegenüber BARI.

Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Filgotinib-Dosen

Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg einmal täglich, BARI 4 mg einmal täglich, Filgotinib 100 mg einmal täglich und Filgotinib 200 mg einmal täglich unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt. Die Filgotinib-Berechnungen umfassten das Ausgangsarzneimittel plus den Metaboliten.9,10

Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine

  • höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg und 

  • höher für BARI 2 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg.9

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine

  • höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg

  • ähnlich für BARI 4 mg und Filgotinib 200 mg

  • ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und

  • niedriger für BARI 2 mg als für Filgotinib 200 mg.9

Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine

  • höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg

  • ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und

  • niedriger für BARI 2 mg als Filgotinib 200 mg.9

Weder BARI noch Filgotinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. 9

Baricitinib und Filgotinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.9,10

Referenzen

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

7. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

8. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

9. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

10. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)

IC50 = 50%ige Hemmkonzentration

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)

RA = rheumatoide Arthritis

% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT

STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)

TYK = Tyrosinkinase

Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 05


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