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Olumiant® Baricitinib
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JAK-STAT-Signalweg bei rheumatoider Arthritis
Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wichtiger Regulator der Signalgebung bei pro-inflammatorischen Zytokinen, die an der Pathogenese von RA beteiligt sind.1 Die Hemmung spezifischer JAK‑STAT-Signalwege kann die Aktivität von Zytokinen reduzieren, die diese Signalwege für die Signalgebung verwenden. 2
Tabelle 1. Zytokin-Signalgebung über JAK-Signalwege3,4
JAK-Paarung |
Signalisierte Zytokine |
JAK1/JAK3 |
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 |
JAK1/JAK2 |
IFN-γ |
JAK1/TYK2 |
IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ |
JAK2/TYK2 |
IL-12, IL-23 |
JAK1/JAK2 oder TYK2 |
IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM |
JAK2/JAK2 |
EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5 |
Abkürzungen: CNTF = humaner ziliärer neurotropher Faktor (human ciliary neurotrophic factor); CTF-1 = Cardiotrophin 1; EPO = Erythropoietin; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor); GH = Wachstumshormon (growth hormone); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony–stimulating factor); IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; LIF = Leukämiehemmender Faktor (leukemia inhibitory factor); OSM = Oncostatin M; TPO = Thrombopoietin; TYK = Tyrosinkinase.
Januskinase-Selektivitätsprofile
Baricitinib und Filgotinib weisen unterschiedliche Selektivitäten für die JAK-Isoformen auf, einschließlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, basierend auf den biochemischen Tests, mit denen die Konzentration des Arzneimittels bewertet wird, die zur Hemmung von 50 % der Zytokinsignalaktivität (IC50) erforderlich ist.5,6
JAK-Selektivität von Baricitinib
Baricitinib hemmt selektiv JAK1 und JAK2. Für BARI lauten die berichteten Werte für IC50:
5,9 nM für JAK1
5,7 nM für JAK2
>400 nM für JAK3 und
53 nM für TYK2.5
JAK-Selektivität von Filgotinib
Es wird davon ausgegangen, dass Filgotinib JAK1 selektiv hemmt. Basierend auf einem biochemischen JAK-Assay liegen die IC50-Werte bei
10 nM für JAK1
28 nM für JAK2
810 nM für JAK3 und
116 für TYK2.6
Eine andere Studie enthielt widersprüchliche Nachweise bezüglich der JAK-Selektivität von Filgotinib. In einem zellbasierten In-vitro-Assay stellten Autoren bei für RA verwendeten wirksamen Dosen fest, dass Filgotinib ein ähnliches Zytokin-Inhibitionsprofil wie BARI aufwies.7
Zytokin-Signalgebung von Baricitinib und JAK-Inhibitoren basierend auf Ex-vivo-Vergleichen
Ein Vergleich des pharmakologischen Ex-vivo-Profils von BARI und Filgotinib wurde durchgeführt, um die spezifischen Zytokine zu beurteilen, die die Verbindungen jeweils im JAK-STAT-Signalweg modulieren.8
Wirksamkeit der JAK-Signalübertragung von Baricitinib im Vergleich zu Filgotinib
Die IC50-Werte für Filgotinib zeigen eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu den anderen JAK-Inhibitoren für JAK1/3-abhängige Signale, die durch IL-2, 4, 15 und 21 stimuliert werden.8
Filgotinib modulierte nicht
JAK1/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch IFN-γ, und
JAK2/2-abhängige Signalübertragung, stimuliert durch GM-CSF.8
Filgotinib inhibierte die JAK1/TYK2-abhängige Signalübertragung, die durch IL-6, IL-10 und IFN-α im Vergleich zu BARI in geringerem Maße stimuliert wurde.8 Weitere Informationen werden in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2. IC50-Werte für Baricitinib und Filgotinib in zytokin-stimulierten humanen peripheren mononukleären Blutzellpräparaten8
|
CD4+ T-Zellen |
CD4+ T-Zellen |
NK-Zellen |
NK-Zellen |
Monozyten |
Monozyten |
Stimulation/pSTAT |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
JAK1/3-abhängige Zytokine |
||||||
IL-2/pSTAT5 |
29 |
330a |
44 |
422a |
NI |
NI |
IL-4/pSTAT6 |
48 |
457a |
22 |
183a |
45 |
540a |
IL-15/pSTAT5 |
40 |
462a |
67 |
687a |
NI |
NI |
IL-21/pSTAT3 |
64 |
642a |
62 |
597a |
NI |
NI |
JAK2/2- oder JAK2/TYK2-abhängige Zytokine |
||||||
IL-3/pSTAT5 |
NI |
NI |
NI |
NI |
30 |
859a |
G-CSF/pSTAT3 |
NI |
NI |
NI |
NI |
65 |
1359a |
GM-CSF/pSTAT5 |
NI |
NI |
NI |
NI |
33 |
1253a |
JAK1/JAK2/TYK2-abhängige Zytokine |
||||||
IL-6/pSTAT3 |
61 |
428b |
NI |
NI |
48 |
466a |
IL-10/pSTAT3 |
68 |
715c |
87 |
482a |
142 |
1484a |
IFN-γ/pSTAT1 |
NI |
NI |
NI |
NI |
38 |
897a |
IFN-α/pSTAT1 |
95 |
779a |
93 |
670a |
94 |
994a |
IFN-α/pSTAT3 |
NI |
NI |
NI |
NI |
17 |
197a |
IFN-α/pSTAT5 |
36 |
317a |
NI |
NI |
16 |
204a |
Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CD = „Unterscheidungsgruppen“ (Cluster of Differentiation); Filgo = Filgotinib; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulating factor); GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte macrophage-colony stimulating factor); IC50 = halbe maximale Hemmkonzentration; IFN = Interferon; IL = Interleukin; JAK = Januskinase; NI = keine Induktion (no induction); NK = natürliche Killerzellen; nM = nanomolar; pSTAT = phosphorylierter Signalwandler und Aktivator der Transkription (phosphorylated signal transducer and activator of transcription); TYK = Tyrosinkinase.
a p<0,0001 gegenüber BARI.
b p<0,001 gegenüber BARI.
Inhibitionszeit durch Baricitinib- und Filgotinib-Dosen
Die pSTAT-Spiegel wurden in zytokin-stimulierten PBMC von 6 gesunden Spendern gemessen. Die durchschnittliche tägliche prozentuale Hemmung von pSTAT (% SI) für ausgewählte Zytokine wurde für BARI 2 mg einmal täglich, BARI 4 mg einmal täglich, Filgotinib 100 mg einmal täglich und Filgotinib 200 mg einmal täglich unter Verwendung berechneter mittlerer Konzentrationszeitprofile über 24 Stunden bestimmt. Die Filgotinib-Berechnungen umfassten das Ausgangsarzneimittel plus den Metaboliten.9,10
Insgesamt waren die % SI für JAK2/2- oder JAK2/Tyk2-Zytokine
höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg und
höher für BARI 2 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg.9
Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK2/Tyk2-Zytokine
höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg
ähnlich für BARI 4 mg und Filgotinib 200 mg
ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und
niedriger für BARI 2 mg als für Filgotinib 200 mg.9
Insgesamt waren die % SI für JAK1/JAK3-Zytokine
höher für BARI 4 mg als für Filgotinib 100 mg und 200 mg
ähnlich für BARI 2 mg und Filgotinib 100 mg und
niedriger für BARI 2 mg als Filgotinib 200 mg.9
Weder BARI noch Filgotinib hemmten einen einzelnen Zytokin-Signalweg kontinuierlich während des gesamten Dosierungsintervalls. 9
Baricitinib und Filgotinib haben unterschiedliche pharmakologische In-vitro-Profile und können bestimmte Zytokinwege über 24 Stunden in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Dauer modulieren.9,10
1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117
2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537
3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025
4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x
5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
6. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568
7. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490
8. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/
9. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001
10. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.
Glossar
BARI = Baricitinib
GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)
IC50 = 50%ige Hemmkonzentration
IFN = Interferon
IL = Interleukin
JAK = Januskinase
PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cell)
RA = rheumatoide Arthritis
% SI = prozentuale Hemmung von pSTAT
STAT = Signalüberträger und Transkriptionsaktivatoren (signal transducers and activators of transcription)
TYK = Tyrosinkinase
Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 05
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