Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Veränderungen der Kreatinphosphokinase-Werte bei rheumatoider Arthritis

In den klinischen RA-Studien wurde mit BARI 4 mg meist von Woche 0 bis 8 eine mittlere Erhöhung der CPK-Werte beobachtet, die danach stabil blieben. Es gab keine Hinweise darauf, dass BARI das Risiko für schwerwiegende muskelbezogene AEs erhöht.

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de

Veränderungen der Kreatinphosphokinase-Werte im Zeitverlauf in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis

Die integrierten Datensätze, die zur Bewertung von Veränderungen der Kreatinphosphokinase (CPK) verwendet werden, sind ausführlicher in Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis beschrieben. Die in der Tabelle beschriebenen Informationen zur Exposition, einschließlich medianer, maximaler und Gesamtexposition in Patientenjahren (PYE) und Datenstichtag, gelten für die unten aufgeführten Daten, sofern nicht anders angegeben.

Die Inzidenzraten wurden als Anzahl der Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre Expositionszeit berechnet, wobei die Exposition zum Zeitpunkt des Ereignisses zensiert wurde.1

Gepoolter Datensatz aus 5 Studien

Der gepoolte Datensatz aus 5 Studien umfasste Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die auf 4 mg BARI oder Placebo randomisiert waren, aus 1 Phase 2 Studie und 4 Phase 3 Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE). Die Daten umfassen eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit Daten bis zum 13. Februar 2018.2

Daten zu BARI 2 mg wurden aus 3 dieser Studien gepoolt, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (1 Phase 2 Studie sowie RA-BUILD und RA-BEACON).2

In einem gepoolten Datensatz aus 5 Phase 3 Studien wurden 

Mittlere Veränderungen der CPK-Werte im Zeitverlauf aus einem gepoolten Datensatz mit 5 Studien zu rheumatoider Arthritis2

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase); PBO = Placebo.

Anmerkungen: In RA-BEYOND wurden BARI 2 mg und Placebo bei Rescue-Anwendung oder Dosisänderung zensiert und BARI 4 mg wurde bei jeder Dosisänderung (einschließlich geplanter Dosisreduktion) zensiert. Daten bis zum 13. Februar 2018.

Während der Therapie aufgetretene anomale Kreatinphosphokinase-Werte in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis

Zu den gängigen Terminologiekriterien für Verschiebungen des Grades unerwünschter Ereignisse bei erhöhten CPK-Werten gehören:

  • Grad 0 (normal): ≤upper limit of normal (ULN).
  • Grad 1: >ULN und ≤2,5x ULN.
  • Grad 2: >2,5x ULN und ≤5x ULN.
  • Grad 3: >5x ULN und ≤10x ULN.
  • Grad 4: >10x ULN.2

Eine Übersicht über die CPK-Verschiebungen, die im Placebo-kontrollierten Datensatz mit 7 Studien, im erweiterten Datensatz mit 4 Studien und im All-BARI-RA-Datensatz zu sehen sind, finden Sie unter Überblick über Veränderungen bei den CTCAE-Graden der Kreatinphosphokinase in Studien zu rheumatoider Arthritis.

Überblick über Veränderungen bei den CTCAE-Graden der Kreatinphosphokinase in Studien zu rheumatoider Arthritis1-3

 

Änderung von

Grad <1 auf ≥1

n/NAR (%)

Änderung von

Grad <2 auf ≥2

n/NAR (%)

Änderung von

Grad <3 auf ≥3

n/NAR (%)

Änderung von

Grad <4 auf =4

n/NAR (%)

Datensatz aus 7 Studien über die 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung

Placebo (N=1184)

93/1092 (8,5)

14/1164 (1,2)

5/1171 (0,4)

2/1173 (0,2)

BARI 4 mg (N=1111)

374/1035 (36,1)a

58/1094 (5,3)a

12/1100 (1,1)

6/1100 (0,5)

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien b

BARI 2 mg (N=479)

147/451 (32,6)

30/477 (6,3)

8/477 (1,7)

1/477 (0,2)

BARI 4 mg (N=479)

208/438 (47,5)c

63/470 (13,4)c

14/474 (3,0)

4/474 (0,8)

All-BARI-RA Datensatzd

All BARI RA (N=3770)

1972/3384 (58,3)

526/3550 (14,8)

139/3560 (3,9)

32/3564 (0,9)

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NAR = Anzahl der Patienten, bei denen ein Risiko für die angegebene Anomalie besteht (number of patients at risk for specified abnormality); PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure); RA = rheumatoide Arthritis.

ap=0,001; Unterschied zwischen BARI 4 mg und Placebo.

bIn dem erweiterten Datensatz mit 4 Studien bis zum 13. Februar 2018, BARI 4 mg-Gruppe (n = 479, PYE = 698,6, mittlere Exposition = 342 Tage, maximale Exposition = 2520 Tage) und BARI 2 mg-Gruppe (n = 479, PYE = 675,6, mittlere Exposition = 257 Tage, maximale Exposition = 1805 Tage).

cp=.001; difference between BARI 4 mg and BARI 2 mg.

dAll-BARI-RA Datensatz (N=3770; PYE=14.744; mediane Exposition=4,6 Jahre; maximale Exposition=9,3 Jahre).

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Kreatinphosphokinase-Werten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis

Es gab keine Hinweise darauf, dass eine Behandlung mit BARI das Risiko für schwerwiegende muskelbezogene unerwünschte Ereignisse (AEs) erhöht.2,4

Die Bewertung der CPK-Erhöhungen im RA-Entwicklungsprogramm umfasste eine Überprüfung der während der Behandlung aufgetretener unerwünschter Ereignisse (TEAE; treatment-emergent adverse events) unter Verwendung einer Abfrage nach „Muskelsymptomen”. Bei der Abfrage der Muskelsymptome wurde eine vom Sponsor definierte MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)-Suchkriterienliste verwendet, die eng gefasste Begriffe aus der standardisierten MedDRA-Abfrage für Rhabdomyolyse und Myopathie sowie ausgewählte Begriffe aus der Systemorganklasse der Skelettmuskulatur enthielt.2

All BARI RA-Datensatz

Während der Behandlung aufgetretene Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut

Im All-BARI-RA-Datensatz wurde bei 338 (9 %) [expositionsbereinigter Inzidenzrate (EAIR) = 2,2] Patienten eine erhöhte CPK im Blut als TEAE berichtet.3

Von den 338 gemeldeten TEAEs von Blut-CPK-Erhöhungen

  • waren 4 (0,1 %) schwerwiegende AEs
  • führten 13 (0,3 %) zu einer vorübergehenden Unterbrechung von Baricitinib, und
  • führten 6 (0,2 %) zu einem dauerhaften Absetzen von Baricitinib.2

Zusätzliche nicht schwerwiegende Fälle von Myopathie, Myositis und Rhabdomyolyse

Im All-BARI-RA-Datensatz sind folgende gemeldete AEs enthalten:

  • Myopathie bei 7 (0,2 %) Patienten
  • Myositis bei 9 (0,2 %) Patienten (2 als schwerwiegende AEs) und
  • Rhabdomyolyse bei 3 (0,1 %) Patienten (2 als schwerwiegende AEs).2

Diese berichteten Rhabdomyolyse-Ereignisse stellen keine bestätigte Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit einer Baricitinib-Therapie dar, da diese CPK-Erhöhungen mit körperlicher Betätigung oder Verletzungen in Zusammenhang standen.2

Im All BARI RA-Datensatz erfolgte der Abbruch der Studie bei

  • 1 (0,0 %) Patient aufgrund von Myopathie und
  • 2 (0,1 %) Patienten aufgrund von Myositis.2

Information gemäß Fachinformation

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis kam es gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) zu einer Erhöhung der Kreatinphosphokinase um das > 5-Fache des ULN.5

Die Behandlung mit Baricitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der CPK-Werte verbunden. Der mittlere CPK-Wert war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert. Indikationsübergreifend waren die CPK-Erhöhungen > 5 x ULN in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.5

In den klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.5

Referenzen

1Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

5Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

6Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

Appendix

Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis 1-3,6

Analysedatensatz

Beschreibunga

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Vergleicht BARI 4 mg mit Placebo

Umfasst Patienten mit RA aus 3 Phase 2 Studien und 4 Phase 3 Studien, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 1142, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 471,8; mediane Exposition = 169 Tage; maximale Exposition = 211 Tage]) oder
  • Placebo (n = 1215, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 450,8; mediane Exposition = 166 Tage; maximale Exposition = 235 Tage]).

Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:

  • MTX als Begleittherapie oder
  • in einigen Studien eine andere konventionelle DMARD-Therapie.

Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase 2 Studien,
  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase 3 Studien und
  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase 3 Studien.

BARI 2 mg Analysedatensatz

Die BARI 2 mg-Daten stammen aus 4 Studien, in denen sowohl BARI 2 mg (n = 479, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 185,8; mediane Exposition = 168 Tage; maximale Exposition = 197 Tage]) und BARI 4 mg für die Randomisierung zur Verfügung standen (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (Verlängerung)

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase 2 Studien und 2 Phase 3 Studien sowie alle weiteren Expositionen bei Patienten in der Phase 3 Verlängerungsstudie RA-BEYOND, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 479; PYE = 781,1; mediane Exposition = 342 Tage; maximale Exposition = 3085 Tage) oder
  • BARI 2 mg (n = 479; PYE = 774,9; mediane Exposition = 257 Tage; maximale Exposition = 2370 Tage).

Der Auswertungszeitraum dauerte von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfasste die Verlängerungsdaten bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

All BARI RA-Datensatz

Studien: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (Verlängerung)

Keine Vergleiche zwischen Gruppen

Umfasst Patienten mit RA (n = 3770, PYE = 14.744 Exposition auf BARI und 15.114 PY Gesamtbeobachtung, einschließlich Zeit auf BARI und Follow-up, mittlere Exposition = 4,6 Jahre, maximale Exposition = 9,3 Jahre) aus 1 Phase 1b, 3 Phase 2, 5 Phase 3 Studien und 1 Phase 3 Verlängerungsstudie, die verschiedene Dosen BARI erhielten, einschließlich

  • BARI 4 mg (n=3401, PYE=11.872)
  • BARI 2 mg (n=1077, PYE=2678) und
  • BARI-Dosen von 1 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg QD, die nicht in Bestätigungsstudien ausgewertet wurden.

Die Patienten mussten mindestens 1 Dosis BARI erhalten haben, und die Dosen konnten sich im Verlauf der Studien verändert haben.

Der Auswertungszeitraum umfasst alle Expositionszeitpunkte, einschließlich nach Rescue-Therapie oder nach Änderungen der Studienmedikation, sofern nicht anders angegeben.

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; MTX = Methotrexat; PYE = patient-years of exposure (Patientenjahre der Exposition); QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis.

aPatienten mit Nierenfunktionsstörung, die zu BARI 4 mg randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI 4 mg-Gruppe analysiert.

Datum der letzten Prüfung: 02. Dezember 2021


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