Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Veränderungen der Kreatinphosphokinase bei atopischer Dermatitis

CPK-Erhöhungen waren meist asymptomatisch, vorübergehend und nicht mit muskelbedingten Symptomen verbunden. Es gab keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse und keinen Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter CPK.

Information aus der Fachinformation im Zusammenhang mit Kreatinphosphokinase

In kontrollierten Studien zu rheumatoider Arthritis kam es innerhalb der ersten 16 Wochen gelegentlich zu CPK-Erhöhungen. Signifikante Erhöhungen (um mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normalwertes (ULN)) traten bei

  • 0,8 % der mit Baricitinib behandelten Patienten und bei

  • 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.1

Eine Dosisabhängigkeit mit CPK-Erhöhungen um mindestens das 5- fache der Obergrenze des Normalwertes (ULN) wurde bei 1,5 %, 0,8 % und 0,6 % der Patienten in der 4 mg-, der 2 mg- und der Placebogruppe in Woche 16 beobachtet.1

In kontrollierten Studien zu atopischer Dermatitis waren CPK-Erhöhungen innerhalb der ersten 16 Wochen häufig und traten bei 3,3 %, 2,5 % und 1,9 % der Patienten in der 4 mg-, der 2 mg- und der Placebogruppe auf.1

In den klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Die CPK-Erhöhungen wurden in Woche 4 beobachtet und blieben danach auch in der Verlängerungsstudie stabil auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert.1

Indikationsübergreifend waren die Erhöhungen in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.1

Veränderungen des Kreatinphosphokinase-Spiegels in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Eine routinemäßige Überwachung der CPK ist während der Behandlung mit BARI nicht erforderlich.2

Mittlere Veränderung der Kreatinphosphokinase gegenüber dem Ausgangswert

Die mittlere Veränderung der CPK gegenüber dem Ausgangswert wurde in den Gruppen BARI 2 mg und BARI 4 mg in Woche 4 beobachtet und blieb bis Woche 16 höher als bei dem Ausgangswert (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1).2

Abbildung 1. Mittlere Veränderungen der CPK im Zeitverlauf bei Patienten, die in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis mit BARI 4 mg und BARI 2 mg behandelt wurden, erweiterter Datensatz2

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase); ext = verlängert (extended).

Tabelle 1. Mittlere Veränderung der CPK gegenüber dem Ausgangswert in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis2

 

BARI 2 mg placebokontrolliert a

BARI 2 mg placebokontrolliert a

BARI 4 mg placebokontrollierta

BARI 4 mg placebokontrollierta

BARI 2 mg vs. 4 mga

BARI 2 mg vs. 4 mga

BARI 2 mg vs. 4 mg ext.

BARI 2 mg vs. 4 mg ext.

All BARI AD

LSMDb (SE) [95 % CI]

Placebo
n = 889

BARI 2 mg
n
 = 721

Placebo
n = 743

BARI 4 mg
n = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n
 = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n = 489

Alle Dosen
n = 2531

CPK (U/l)

-7,0 (15,79) [-37,97, 23,96]

36,6 (16,95)[3,39, 69,88]c

1,8 (7,98) [-13,82, 17,51]

35,8 (9,10) [17,99, 53,70]d

40,5 (22,24) [-3,13, 84,16]

28,9 (23,39) [-17,01, 74,77]

34,4 (26,74) [-18,06, 86,86]

51,3 (28,11) [-3,86, 106,46]

47,1 (12,42) [22,75, 71,48]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase); ext = verlängert (extended); LSMD = mittlere Differenz der kleinsten Quadrate (least squares mean difference).

a Daten über eine 16-wöchige placebokontrollierte Phase.

b Von der letzten Messung bei Baseline bis zur letzten Beobachtung nach Baseline.

c p<0,05 BARI 2 mg vs. Placebo.

d p<0,01 BARI 4 mg vs. Placebo.

Beschreibung des Datensatzes

Die integrierten Datensätze, die zur Auswertung der CPK Veränderungen herangezogen wurden, werden ausführlicher in Tabelle 3 beschrieben.

Während der Therapie aufgetretene abnormale Kreatinphosphokinase-Werte in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Gemeinsame Terminologiekriterien für die Grade unerwünschter Ereignisse von erhöhter Kreatinphosphokinase

Die kategorischen Veränderungen der CPK Werte wurden beurteilt durch die Bestimmung des Anteils der Patienten mit

  • TE-Werten über ULN und

  • TE-Erhöhungen des CTCAE-Grades für eine erhöhte CPK.2

Für eine erhöhte CPK umfasst die CTCAE-Einstufung

  • Grad 0 (normal): ≤ULN

  • Grad 1: >ULN und ≤2,5 × ULN

  • Grad 2: >2,5 × ULN und ≤5 × ULN

  • Grad 3: >5 × ULN und ≤10 × ULN sowie

  • Grad 4: >10 × ULN.2

Anteile von Patienten mit abnormalen Kreatinphosphokinase-Werten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Die Mehrheit der Verschiebungen war auf Grad 1; in den placebokontrollierten Datensätzen BARI 2 mg und BARI 4 mg war eine Verschiebung auf Grad 1 signifikant unterschiedlich als im Vergleich zu Placebo. Eine Zusammenfassung zu den Erhöhungen der CTCAE-Grade für jeden Datensatz ist in Tabelle 2 vorhanden.2

Tabelle 2. Überblick zur Erhöhung des CTCAE-Grades der CPK in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis2

 

CTCAE-Grad 1+
(>ULN und ≤2,5 × ULN)

CTCAE Grad 2+
(>2,5 × ULN und ≤5 × ULN)

CTCAE Grad 3+
(>5 × ULN und ≤10 × ULN)

CTCAE-Grad 4+
(>10 × ULN)

BARI 2 mg placebokontrolliert a, n/NAR (%) b





Placebo, n = 889

84/783 (10,7)

26/856 (3,0)

16/865 (1,8)

10/869 (1,2)

BARI 2 mg, n = 721

125/638 (19,6)c

33/697 (4,7)

16/703 (2,3)

8/706 (1,1)

BARI 4 mg placebokontrollierta, n/NAR (%)b





Placebo, n = 743

69/667 (10,3)

22/717 (3,1)

14/723 (1,9)

9/727 (1,2)

BARI 4 mg, n = 489

106/446 (23,8)d

31/477 (6,5)e

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI 2 vs. 4 mga, n/NAR (%)b





BARI 2 mg, n = 576

99/513 (19,3)

27/559 (4,8)

14/564 (2,5)

7/567 (1,2)

BARI 4 mg, n = 489

106/446 (23,8)

31/477 (6,5)

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert, n/NAR (%)b





BARI 2 mg, n = 576

134/513 (26,1)

39/559 (7,0)

19/564 (3,4)

10/567 (1,8)

BARI 4 mg, n = 489

160/446 (35,9)f

49/477 (10,3)

24/487 (4,9)

12/488 (2,5)

All BARI AD, n/NAR (%)b





Alle Dosen, n = 2531

634/2201 (28,8)

196/2430 (8,1)

95/2471 (3,8)

51/2483 (2,1)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase); CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NAR = Anzahl der Patienten, bei denen ein Risiko für die angegebene Anomalie besteht.

a Daten über eine 16-wöchige placebokontrollierte Phase.

b % basierend auf der Anzahl der Patienten mit einem Risiko für CPK-Anstieg.

c p<0,001; Unterschied zwischen BARI 2 mg und Placebo.

d p<0,001; Unterschied zwischen BARI 4 mg und Placebo.

e p<0,01; Unterschied zwischen BARI 4 mg und Placebo.

f p<0,01; Unterschied zwischen BARI 2 mg und BARI 4 mg.

Patienten mit einer Kreatinphosphokinase höher als das 5-fache der ULN

Eine Post-hoc-Analyse wurde bei Patienten mit einer CPK >5 × ULN (Grad 3 oder Grad 4) zu jedem Zeitpunkt im All BARI AD-Datensatz durchgeführt. Es wurden 94 Patienten identifiziert und zu den Merkmalen gehörten

  • mittleres Alter: 31 Jahre

  • männlich: 74 %

  • erhaltene Dosis: BARI 4 mg (39 %), 2 mg (45 %) oder 1 mg (16 %) und

  • Ethnische Zugehörigkeit: Kaukasier (39 %), Asiaten (32 %), kaukasisch-hispanische Latinos (18 %), Afroamerikaner (6 %), mehrere (4 %) und unbekannt (1 %).2

Von den 94 Patienten mit einer CPK >5 × ULN (Grad 3 oder Grad 4)

  • hatten 75,5 % eine normale CPK bei Baseline

  • eine mittlere maximale CPK von 5556 U/l, mediane CPK 2779 U/l und einen maximalen CPK-Wert von 28540 U/l und

  • 82 % gaben an, körperlich intensiv zu trainieren oder zu arbeiten.

Die Zeit bis zum Einsetzen von CPK >5 × ULN (Grad 3 oder 4) betrug im Mittel 125 Tage, im Median 82 Tage und lag im Bereich von 14 bis 642 Tagen.

Die Kreatinphosphokinase-Werte kehrten bei 73 % der Patienten zum Ausgangswert zurück; die mittlere Zeit bis zur Rückkehr zum Ausgangswert betrug 37 Tage (Bereich von 4 bis 126 Tagen).2

Bei 24 Patienten wurden unerwünschte Ereignisse berichtet, von denen

  • 12 leicht

  • 7 mittelschwer

  • 2 schwerwiegend waren und

  • in 3 Fällen wurde kein Schweregrad angegeben.2

CPK-Erhöhung Grad 3 oder Grad 4 (>5 × ULN) führte zu

  • Unterbrechung der Behandlung bei 2 (2,1 %) Patienten und

  • Abbruch der Behandlung bei 2 (2,1 %) Patienten.2

Inzidenz muskelbezogener unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit Kreatinphosphokinase >5 ULN

Bei Patienten mit einer CPK >5 × ULN (Grad 3 oder Grad 4) hatten 5 Patienten Muskelsymptome einschließlich

  • leichter Myalgie (n = 2)

  • diffuser Beinschmerzen (n = 1)

  • Muskelschmerzen (n = 1) und

  • Muskelkater (n = 1).

Bei diesen 5 Patienten waren die Muskelsymptome nicht mit einer Rhabdomyolyse verbunden. Eine dosisabhängige Reaktion wurde nicht beobachtet.2

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Kreatinphosphokinase-Werten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Im All BARI AD-Datensatz wurde keiner der CPK-bezogenen TEAEs als schwerwiegend eingestuft. Die TEAEs führten zu

  • Unterbrechung der Behandlung bei 5 (0,2 %) Patienten und

  • Abbruch der Behandlung bei 2 (0,1 %) Patienten.2

Die Bewertung der CPK-Erhöhungen im klinischen Studienprogramm zu atopischer Dermatitis umfasste eine Überprüfung der TEAE unter Verwendung einer Abfrage nach „Muskelsymptomen”. Bei der Abfrage der Muskelsymptome wurde eine vom Sponsor definierte MedDRA-Suchkriterienliste verwendet, die eng gefasste Begriffe aus der standardisierten MedDRA-Abfrage für Rhabdomyolyse und Myopathie sowie ausgewählte Begriffe aus der Systemorganklasse der Skelettmuskulatur enthielt.2

Während der Therapie aufgetretene Muskelsymptome im All BARI AD-Datensatz

Während der Therapie aufgetretene Muskelsymptome bei AD Patienten, die in klinischen Studien BARI erhielten,

  • wurden bei 32 von 2531 Patienten gemeldet und

  • traten bei 1,3 % der Patienten mit einer Inzidenzrate von 1,4 pro 100 PYE auf.

Der All BARI AD-Datensatz umfasst folgende während der Therapie aufgetretene, beobachtete Muskelsymptome

  • Myalgie bei 22 (0,9 %) Patienten

  • Muskelkrämpfe bei 7 (0,3 %) Patienten

  • Muskelverspannungen bei 1 (0 %) Patienten

  • myofasziales Schmerz-Syndrom bei 1 (0 %) Patienten und

  • Myositis bei 1 (0 %) Patienten.2

Es gab keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.2

Mögliche Rolle der Janus-Kinase-Hemmung im Muskelstoffwechsel

Erhöhungen der CPK wurden in Verbindung mit JAK-Hemmern beschrieben.3-5

CPK-Erhöhungen waren meist asymptomatisch und nicht mit muskelbedingten Symptomen verbunden, einschließlich keiner bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das auffälligste Merkmal von Patienten mit einer CPK >5 × ULN war das Vorliegen körperlich intensiver sportlicher Betätigung oder Arbeit bei der Mehrheit dieser Patienten.2

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Tabelle 3. Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis 2

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 5 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder

  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder

  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

Zensierung der Daten bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung in eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2, 5 Studien Phase 3 und 2 Erweiterungsstudien Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)

  • BARI 2 mg (n = 1580, PYE = 1129,5) und

  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jeglichem Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure).

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

4. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open‑label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-852. https://doi.org/10.3899/jrheum.130683

5. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243. http://www.nature.com/nrrheum/journal/v13/n4/full/nrrheum.2017.23.html?foxtrotcallback=true

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

BARI = Baricitinib

CPK = Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase)

CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

JAK = Januskinase

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure)

TE = während der Therapie aufgetreten (treatment-emergent)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

ULN = Obergrenze des Normalwertes (upper limit of normal) 

Datum der letzten Prüfung: 2020 M06 19


Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

(montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr)
Medizinische Information
06172-273-2222
Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Live Chat montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular