Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (baricitinib): Veränderungen bei den Thrombozytenzahlen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Baricitinib behandelt wurden, wurde ein Anstieg der Blutplättchen gegenüber der Baseline festgestellt.

Veränderungen bei den Thrombozytenzahlen im klinischen Entwicklungsprogramm für rheumatoide Arthritis

Mittlere Veränderungen bei den Thrombozytenzahlen im Zeitverlauf

In kontrollierten Studien traten innerhalb der ersten 16 Wochen erhöhte Thrombozytenzahlen von über 600 × 109 Zellen/l bei 2,0 % der mit 4 mg Baricitinib behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es wurde kein Zusammenhang zwischen den erhöhten Thrombozytenzahlen und unerwünschten Ereignissen thrombotischer Natur beobachtet. Das Muster und die Inzidenz von Anstiegen bei den Thrombozytenzahlen blieben im Zeitverlauf auch in der Langzeit-Verlängerungsstudie stabil auf einem höheren Wert als dem Baseline-Wert.1

Gepoolter Datensatz aus 5 Studien

Der gepoolte Datensatz aus 5 Studien umfasste Patienten mit RA, die auf 4 mg BARI oder Placebo randomisiert waren, aus 1 Phase 2 Studie und 4 Phase 3 Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE). Die Daten umfassen eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit Daten bis zum 13. Februar 2018.2

BARI 2 mg-Daten wurden aus 3 dieser Studien gepoolt, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (1 Phase 2 Studie sowie RA-BUILD und RA-BEACON).2

Basierend auf dem gepoolten Datensatz aus 5 Studien zeigte sich bei der mittleren Thrombozytenzahl 

  • ein früher Anstieg mit einem Höhepunkt in Woche 2

  • ein Rückgang zur Baseline in Woche 4 und

  • eine Stabilisierung nach Woche 8 auf Werte über der Baseline bei längerer BARI-Exposition (Abbildung 1).2-4

Abbildung 1. Thrombozytenwerte im gepoolten Datensatzmittel (SE) von 5 Studien im Zeitverlauf2

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; PBO = Placebo; SE = Standardfehler (standard error)

Hinweise: In der Langzeit-Verlängerungsstudie BARI 2 mg und Placebo wurden bei Rescue oder Dosisänderung zensiert und BARI 4 mg wurde bei jeder Dosisänderung (einschließlich Absetzen) zensiert. Es wurden von Lilly definierte, populationsbasierte Referenzbereiche für große klinische Studien verwendet.

Placebokontrollierter Datensatz aus 6 Studien

Der placebokontrollierte Datensatz aus 6 Studien verglich BARI 4 mg mit Placebo und umfasste Patienten mit RA, die aus 3 Phase 2 und 3 Phase 3 Studien zu BARI 4 mg (n = 997) oder Placebo (n = 1070) randomisiert wurden. In der Mehrzahl der Studien erhielten die Patienten eine Begleittherapie entweder mit MTX oder einem anderen csDMARD. Die BARI 2 mg-Daten stammen aus 4 Studien, in denen für die Randomisierung sowohl BARI 2 mg (n = 479) als auch BARI 4 mg zur Verfügung standen.5

Die Reversibilität wurde in einer Untergruppe von Patienten aus dem placebokontrollierten Datensatz aus 6 Studien bewertet, die die Behandlung bis Woche 24 abbrachen. Die Reversibilität der erhöhten Thrombozytenzahl wurde beobachtet, als die Mittelwerte nach Abbruch der Behandlung auf die Baseline-Werte sanken (Abbildung 2).3

Abbildung 2. Reversibilität der Thrombozytenzahl in einer Patientenuntergruppe aus dem placebokontrollierten Datensatz mit 6 Studien3

Hinweise: Die Thrombozytenzahlen aus 6 placebokontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien, einschließlich der Langzeit-Verlängerungsstudienphase, mit Daten bis zum 1. Januar 2016, wurden gepoolt. Die Reversibilität wurde bei Patienten bewertet, die die Studienbehandlung bis Woche 24 abgebrochen hatten.

Veränderungen beim mittleren Thrombozytenvolumen

Mittlere Veränderungen bei den Thrombozytenzahlen im Zeitverlauf

Die Beziehung der Thrombozytenzahl zum mittleren Thrombozytenvolumen wurde über 16 Wochen in der Studie RA-BEAM, einer 52-wöchigen, randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht.6

Das Ziel dieser Analyse war es, zu bestimmen, ob die beobachteten Veränderungen bei den Thrombozytenzahlen übereinstimmten mit veränderter

  • Thrombozytensynthese

  • Thrombozytenfreisetzung oder

  • Thrombozyten-Clearance.6

In RA-BEAM, nach Beginn der BARI-Behandlung,

  • stieg die Thrombozytenzahl in Woche 2 an und ging dann in Woche 4 auf den Baseline-Wert zurück

  • nahm das mittlere Thrombozytenvolumen in Woche 2 ab und ging dann in Woche 4 auf den Baseline-Wert zurück und

  • blieben sowohl die Thrombozytenzahl als auch das mittlere Thrombozytenvolumen nach Woche 4 während des 16-wöchigen Beobachtungszeitraums stabil (Abbildung 3).6

Laut den Autoren deutet das Muster der gespiegelten Änderungen der Thrombozytenzahl und des mittleren Thrombozytenvolumens eher auf eine verringerte Thrombozyten-Clearance als auf eine erhöhte Thrombozytenproduktion hin. Eine mögliche Erklärung ist, dass der Anstieg der Thrombozytenzahl in Woche 2 einen vorübergehenden Anstieg kleinerer und älterer zirkulierender Thrombozyten darstellen kann, was für den beobachteten Rückgang des mittleren Thrombozytenvolumens verantwortlich sein könnte.6

Abbildung 3. Veränderung der Thrombozytenzahl und des mittleren Thrombozytenvolumens im Zeitverlauf bei Patienten aus der Studie RA-BEAM6

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; KI = Konfidenzintervall.
Hinweis: * Innerhalb der Gruppe p≤0,05.

Patienten mit auffällig hohen Thrombozytenwerten

Datensatzbeschreibungen

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Der gepoolte Datensatz aus 7 Studien umfasste Patienten mit RA aus 3 Phase 2 Studien und 4 Phase 3 Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE), die auf 4 mg BARI (n = 1142, PYE = 471,8) oder Placebo (n = 1215, PYE = 450,8) randomisiert wurden. Patienten in der Placebogruppe konnten MTX oder andere konventionelle DMARDs als Begleittherapie einnehmen. Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase 2 Studien

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase 3 Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase 3 Studien.7

Die Daten von BARI 2 mg (n = 479, PYE = 185,8) stammen aus 4 dieser Studien, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (2 Phase 2 Studien sowie RA-BUILD und RA-BEACON).7

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Der erweiterte Datensatz umfasste Patienten mit RA, randomisiert auf BARI 2 mg (n = 479, PYE = 675,6, mittlere Expositionsdauer=257 Tage, maximale Expositionsdauer=1805 Tage) oder BARI 4 mg (n = 479, PYE = 698,6, mittlere Expositionsdauer=342 Tage, maximale Expositionsdauer=2520 Tage) aus 2 Phase 2 und 2 Phase 3 Studien (RA-BUILD, RA-BEACON) sowie 1 Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND). Die Auswertungszeiträume dauerten von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfassten die Verlängerungsdaten bis zum 13. Februar 2018, sofern nicht anders angegeben. Die Daten wurden bei Rescue-Anwendung oder Dosisänderung zensiert.7

All BARI RA-Datensatz

Der All BARI RA Analysesatz umfasste 3770 Patienten mit RA aus 1 Phase 1, 3 Phase 2 und 5 Phase 3 Studien (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE), die BARI in verschiedenen Dosen erhielten. Die Daten beinhalten eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit

  • 10.127 PYE,

  • mediane Exposition von 3,1 Jahren,

  • maximale Exposition von 6,9 Jahren und

  • Daten bis zum 13. Februar 2018.7

Analysen während der Therapie aufgetretener auffällig hoher Thrombozytenwerte

Analysen während der Therapie aufgetretener auffällig hoher Thrombozytenwerte (>ONG) über integrierte Sicherheitsdatensätze hinweg sind dargestellt in Tabelle 1. 2

Normale Grenzen wurden definiert gemäß

  • Labormethodik

  • Alter

  • Geschlecht und

  • ethnischer Zugehörigkeit.2

Tabelle 1. Während der Therapie aufgetretene auffällig hohe Thrombozytenwerte2


Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

PBO

(N=1215)

(NAR=1033)

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

BARI 2 mg

(N=479)

(NAR=420)

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

BARI 4 mg

(N=1142)

(NAR=974)

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

BARI 2 mg

(N=479)

(NAR=421)

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

BARI 4 mg

(N=479)

(NAR=426)

All BARI RA-Datensatz

(N=3770)

(NAR=3296)

Auffällig hoch, n (%)

98 (9,5%)

71 (16,9)a

237 (24,3)a

82 (19,5)

129 (30,3)b

1025 (31,1)

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten mit der angegebenen Anomalie; NAR = Anzahl der Patienten, bei denen in jeder Behandlungsgruppe ein Risiko für die Anomalie besteht; PBO = Placebo; RA = rheumatoide Arthritis

Hinweis: Für den placebokontrollierten Datensatz aus 7 Studien ist die OR mit dem Placebo verglichen. Für den erweiterten Datensatz aus 4 Studien ist die OR mit BARI 2 mg verglichen. 

a p-Wert ≤0,05 und OR >1 (fehlende ORs gelten als >1).

b BARI-Inzidenz ≥10 % vor dem Runden und OR >1 (fehlende ORs gelten als >1).

Die Anteile der Patienten, bei denen eine Veränderung von ≤600 Milliarden Zellen/l auf >600 Milliarden Zellen/l auftritt, sind Tabelle 2 angegeben in. 2

Tabelle 2. Anteil der Patienten mit Veränderungen bei den Thrombozytenwerten von ≤600 Milliarden Zellen/l auf >600 Milliarden Zellen/l2


Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

PBO

(N=1215)

(NAR=1198)

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

BARI 2 mg

(N=479)

(NAR=472)

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien, Woche 24

BARI 4 mg

(N=1142)

(NAR=1127)

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

BARI 2 mg

(N=479)

(NAR=473)

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

BARI 4 mg

(N=479)

(NAR=473)

All BARI RA-Datensatz

(N=3770)

(NAR=3716)

600 Milliarden Zellen/l bis >600 Milliarden Zellen/l

17 (1,4)

5 (1,1)a

27 (2,4)

8 (1,7)

19 (4,0)

127 (3,4)

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten mit der angegebenen Anomalie; NAR = Anzahl der Patienten, bei denen in jeder Behandlungsgruppe ein Risiko für die Anomalie besteht; PBO = Placebo; RA = rheumatoide Arthritis

a Bis Woche 16

Beziehung zwischen erhöhter Thrombozytenzahl und VTE

Thrombozytose und thromboembolische unerwünschte Ereignisse

In kontrollierten Studien wurde innerhalb der ersten 16 Wochen häufig Thrombozytose (>600 x 109 Zellen/l) berichtet (≥1/100 bis <1/10). 1

LE und TVT sind in der Tabelle in der Fachinformation unter den gelegentlich auftretenden unerwünschten Ereignissen aufgeführt. 1

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet. Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgebrochen werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.1

Der Zusammenhang zwischen Thrombozytose und unerwünschten Ereignissen thrombotischer Natur wurde bei Patienten aus dem 12-monatigen Sicherheits-Update-Analyseset All BARI RA bewertet.3

Unter den 31 Patienten im All BARI RA-Datensatz mit einem berichteten unerwünschten Ereignis von VTE bis zum 1. September 2016 war der Anteil der Patienten mit hohen Thrombozytenwerten zwischen den Patienten mit VTE gegenüber denen ohne VTE (Abbildung 4) vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen den erhöhten Thrombozytenzahlen und VTE beobachtet.3,8

Abbildung 4. Verhältnis der mit BARI behandelten Patienten mit und ohne unerwünschte TVT/LE-Ereignisse gemäß der zur Baseline und nach der Baseline angewendeten Thrombozytosekriterien3

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; TVT/LE = tiefe Beinvenenthrombose/Lungenembolie.
Hinweis: Daten aus dem Analysesatz All BARI RA mit Daten bis zum 1. September 2016.

References

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Kremer J, Huizinga TWJ, Chen L, et al. Analysis of neutrophils, lymphocytes, and platelets in pooled phase 2 and phase 3 studies of baricitinib for rheumatoid arthritis. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 14-17, 2017; Madrid, Spain.

4. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed May 2, 2018a. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf

5. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

6. Giles JT, Nurmohamed MT, Rinder HM, et al. Mean platelet volume changes with baricitinib indicate reduced new platelet production in baricitinib-treated rheumatoid arthritis patients. Presented at American College of Rheumatology (ACR/ARHP) Annual Meeting; November 19-24, 2018. Chicago, IL.

7. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

Glossar

AD = atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

TVT = tiefe Venenthrombose

PBO = Placebo

LE = Lungenembolie

RA = rheumatoide Arthritis

TE = während der Therapie aufgetreten (treatment-emergent)

Datum der letzten Prüfung: 2020 M06 08

Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

(montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr)
Medizinische Information
06172-273-2222
Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Ask us a question Live Chat montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular