Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Veränderung des Hämoglobinwerts

Keine der Baricitinib-Dosierungen war im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg der Häufigkeit von während der Therapie aufgetretenen Erythropenie-assoziierten unerwünschten Ereignissen verbunden.

Information gemäß Fachinformation

In klinischen Studien wurde bei weniger als 1 % der Patienten ein Hämoglobinwert von <8 g/dl berichtet. Die Behandlung sollte bei Patienten mit Hämoglobin <8 g/dl, gemessen während der routinemäßigen Patientenversorgung, nicht begonnen werden bzw. vorübergehend unterbrochen werden. Die Behandlung kann eingeleitet werden, sobald sich die Werte über diese Grenzwerte hinaus verbessert haben.1

Das Hämoglobin sollte vor Beginn der Behandlung und danach im Rahmen der routinemäßigen Patientenversorgung gemessen werden.1

Rolle von JAK2 in der Erythropoetin-Funktion

Erythropoetin-Signale über JAK2 und die Hemmung des JAK/Stat-Signalwegs wirken sich auf die Erythropoese und das Hämoglobin aus.2,3

Veränderungen des Hämoglobins über die Zeit

Der gepoolte Datensatz aus 5 Studien umfasste Patienten mit RA, die auf 4 mg BARI oder Placebo randomisiert worden waren, aus 1 Phase-II-Studie und 4 Phase-III-Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE). Die Daten beinhalten eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit Daten bis zum 13. Februar 2018.4

BARI-2-mg-Daten wurden aus 3 dieser Studien gepoolt, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (1 Phase-II-Studie sowie RA-BUILD und RA-BEACON).4

In 5 gepoolten Studien, einschließlich Verlängerungsdaten bis zum 13. Februar 2018, wurde beim anfänglichen medianen Abnahme des Hämoglobinwerts bei BARI-Behandlung Folgendes beobachtet:

Abbildung 1. Mediane Veränderungen des Hämoglobins im Zeitverlauf aus 5 gepoolten Studien4

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

Anmerkungen: In RA-BEYOND wurden BARI 2 mg und Placebo bei Rescue oder Dosisänderung zensiert und BARI 4 mg wurde bei jeder Dosisänderung (einschließlich geplanter Dosisreduktion) zensiert.

Abnormal niedrige Hämoglobin-Werte

Kategorische Änderungen in den Hämoglobin-Werten wurden beurteilt, indem der Anteil der Patienten bestimmt wurde, welche

  • einen während der Behandlung aufgetretenen Wert unter dem LLN hatten und

  • eine während der Behandlung aufgetretene Erhöhung des CTCAE Grades für niedriges Hämoglobin hatten.4

CTCAE Grad zur Definition von niedrigem Hämoglobin

  • Grad 0: (normal) ≥7,27 mmol/L (12,0 g/dL) bei Frauen (≥8,18 mmol/L [13,5 g/dL] bei Männern).

  • Grad 1: <7,27 mmol/L (12 g/dL) bei Frauen (<8,18 mmol/L [13,5 g/dL] bei Männern) und ≥6,2 mmol/L (10,0 g/dL).

  • Grad 2: <6,2 mmol/L (10,0 g/dL) und ≥4,9 mmol/L (8,0 g/dL).

  • Grad 3: <4,9 mmol/L (8,0 g/dL) und ≥4,0 mmol/L (6,5 g/dL).

  • Grad 4: <4,0 mmol/L (6,5 g/dL).4

Defintion von während der Therapie aufgetretenem niedrigen Hämoglobin

Ein während der Behandlung aufgetretener abnormal niedriger Wert wurde als Anzahl der Fälle mit einem Post-Baseline Wert von <LLN definiert.

  • Anzahl mit einem Risiko für einen während der Behandlung aufgetretenen abnormal niedrigen Wert wurde definiert als die Anzahl an Patienten mit einem Wert ≥ zu LLN bei allen Baseline-Visiten. 

  • Die LLN-Werte der Patienten sind unterschiedlich abhängig von Alter und Geschlecht.4

Placebo-kontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Abnormal niedrige Hämoglobinwerte

Bis Woche 24 der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue betrug der Anteil an Patienten mit einem während der Behandlung aufgetretenen abnormal niedrigen Wert

  • 30,7% in der 4-mg Gruppe, 

  • 26,5% in der 2-mg Gruppe und

  • 26,7% in der Placebo Gruppe.4,5

Wenige Patienten hatten eine Verschlechterung im Hämoglobin CTCAE Grad von <3 auf ≥3

  • 0,2% in der BARI 4-mg Gruppe,

  • 0,4% in der BARI 2-mg Gruppe und

  • 0,2% in der Placebo Gruppe.4

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Abnormal niedrige Hämoglobinwerte

Bis zum 13. Februar 2018 war der Anteil der Patienten mit einem während der Behandlung aufgetretenen abnormal niedrigem Hämoglobin-Wert zwischen den BARI 4-mg und 2-mg Gruppen statistisch nicht signifikant unterschiedlich (35,6% vs 33,2%).4

Wenige Patienten zeigten eine Verschlechterung im Hämoglobin CTCAE-Grad von <3 auf ≥3 in den BARI 4-mg und 2-mg Gruppen (0,2% vs 0,6%).4

All BARI RA-Datensatz

Abnormal niedrige Hämoglobinwerte

Bis zum 13. Februar 2018 betrug der Anteil der Patienten mit einem während der Behandlung aufgetretenen abnormal geringen Hämoglobin-Wert 1073 (40,3%).4

Eine Verschiebung auf einen CTCAE Grad 3 weist darauf hin, dass die Hämoglobin-Werte unter 4,9 mmol/L (8,0 g/dL) gesunken sind. Es wurde bei 31 (0,8%) mit BARI-behandelten Patienten im All BARI RA Datensatz (N=3770) eine während der Behandlung aufgetretene Abnahme der Hämoglobin-Werte auf einen CTCAE Grad von ≥3 berichtet.4

Unter den 31 mit BARI behandelten Patienten mit einer Verschiebung auf einen Hämoglobin Grad von ≥3,

  • es gab kein offensichtliches Muster bezüglich des Zeitpunktes der Hämoglobin Abnahmen

  • alle Patienten, die mit aufeinander folgenden Beobachtungen eines Grad ≥3 (n=7) klassifiziert wurden, hatten einen abnormal niedrigen Hämoglobin-Wert bei Baseline und

  • die Mehrheit der Patienten mit einer Verschiebung auf Grad ≥3 wiesen zusätzliche Risikofaktoren bei Studienbeginn auf, welche Folgendes beinhalteten oder auf Folgendes hinwiesen


    • Anämie oder Eisenmangelanämie

    • chronische Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit oder GAVE (gastric antral vascular ectasia)-Syndrom und

    • vorherige Anwendung von Pantoprazol.4

Es gab 26 Patienten, bei denen die Behandlung mit BARI aufgrund einer Anämie zeitweise unterbrochen wurde; bei 18 von diesen Patienten wurde die Behandlung fortgesetzt.4

Meldungen von Anämie als unerwünschtes Ereignis

Die Auswertung von Anämie als TEAE umfasste die MedDRA beovrzugten Begriffe Anämie und Eisenmangelanämie aus der Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.4 Die Prozentsätze und EAIR nach Behandlungsgruppe sind unten angegeben.  

Die expositionsbereinigten Inzidenzraten wurden als Anzahl der Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre Expositionszeit berechnet, wobei die Exposition nicht zum Zeitpunkt des Ereignisses zensiert wurde.6

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

In 24 Wochen zugewiesener Behandlung oder bis zur Rescue betrugen die Anämieraten

  • 3,2 % (EAIR 7,8) in der BARI 4-mg-Gruppe, 

  • 1,9 % (EAIR 4,8) in der BARI 2-mg-Gruppe und

  • 3,1 % (EAIR 8,4) in der Placebogruppe.4,5

In 24 Wochen zugewiesener Behandlung oder bis zur Rescue betrugen die Raten einer Eisenmangelanämie

  • 0,2 % (EAIR 0,4) in der BARI-4-mg-Gruppe, 

  • 0,4 % (EAIR 1,1) in der BARI-2-mg-Gruppe und

  • 0,2 % (EAIR 0,4) in der Placebogruppe.4,5

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

In dem erweiterten Datensatz aus 4 Studien mit Daten bis zum 13. Februar 2018

  • betrugen die Anämieraten

    • 3,3 % (EAIR 2,3) in der BARI-4-mg-Gruppe und

    • 2,5 % (EAIR 1,8) in der 2-mg-Gruppe,

  • betrugen die Eisenmangelanämie-Raten

    • 0,6 % (EAIR 0,4) in der BARI-4-mg-Gruppe und

    • 0,6 % (EAIR 0,4) in der 2-mg-Gruppe.4

All BARI RA-Datensatz

In der Analyse von All BARI RA bis zum 13. Februar 2018 

  • betrugen die Anämieraten 5,4 % (EAIR 2,0),

  • betrugen die Eisenmangelanämie-Raten 0,7 % (EAIR 0,3).4

Vorübergehende Unterbrechung und dauerhafter Abbruch aufgrund eines niedrigen Hämoglobinspiegels

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Eine vorübergehende Unterbrechung der Studienmedikation aufgrund von Anämie als TEAE trat mit ähnlicher Häufigkeit auf:

  • 1 Patient in der BARI-4-mg-Gruppe, 

  • 0 Patienten in der BARI-2-mg-Gruppe und

  • 2 Patienten in der Placebogruppe.4,5

Ein dauerhafter Abbruch der Studienmedikation aufgrund von Anämie als TEAEs trat mit ähnlicher Häufigkeit auf:

  • 2 Patienten in der BARI-4-mg-Gruppe,

  • 2 Patienten in der BARI-2-mg-Gruppe und

  • 0 Patienten in der Placebogruppe.4,5

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

In dem erweiterten Datensatz aus 4 Studien mit Daten bis zum 13. Februar 2018 führte Anämie oder Eisenmangelanämie zu

  • vorübergehender Unterbrechung der Studienbehandlung bei

    • 2 Patienten in der BARI-4-mg-Gruppe und

    • 0 Patienten in der BARI-2-mg-Gruppe,  

  • dauerhaftem Abbruch der Studienbehandlung bei

    • 2 Patienten, die die Behandlung in der BARI-4-mg-Gruppe dauerhaft abbrachen und

    • 3 Patienten, die die Behandlung in der BARI 2-mg-Gruppe dauerhaft abbrachen.4

All BARI RA-Datensatz

In der All BARI RA-Analyse bis zum 13. Februar 2018 führte Anämie oder Eisenmangelanämie zu

  • vorübergehender Unterbrechung der Studienbehandlung bei 10 Patienten und 

  • dauerhaftem Abbruch der Studienbehandlung bei 17 Patienten.4

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

3. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nature Rev Cancer. 2007;7(9):673-683. http://dx.doi.org/10.1038/nrc2210

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

Glossar

BARI = Baricitinib

CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure-adjusted incidence rate)

JAK = Januskinase

UNG = untere Grenze des Normalbereichs

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

RA = rheumatoide Arthritis

TE = während der Therapie aufgetreten

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

Datum der letzten Prüfung: 2019 M08 23

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