Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Venöse thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit atopischer Dermatitis

Die Inzidenzrate für VTE betrug 0,13 unter Baricitinib bei Patienten mit AD. Nach Versicherungsdaten aus den USA beträgt die Inzidenzrate für VTE 0,31 für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD und 0,25 für Patienten ohne AD.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu venösen Thromboembolien

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet.1

Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie

  • höheres Alter,

  • Adipositas,

  • TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei

  • Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden,

mit Vorsicht angewendet werden. 1

Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden. 1 

Informationen zu venösen Thromboembolien aus dem Studienprotokoll

Ausschlusskriterien

Studien, die außerhalb den USA durchgeführt wurden

In den außerhalb den USA durchgeführten Studien zu AD (BREEZE AD1, AD2, AD4 und AD7) waren Patienten ausgeschlossen mit

  • VTE in den 12 Wochen vor Screening

  • wiederkehrenden (≥ 2) VTE in der Vorgeschichte oder

  • hohem Risiko für VTE nach Einschätzung des Prüfarztes.2

Studien, die in den USA durchgeführt wurden

In der in den USA durchgeführten Studie (BREEZE-AD5) waren Patienten ausgeschlossen mit

  • VTE in der Vorgeschichte

  • hohem Risiko für VTE nach Einschätzung des Prüfarztes oder

  • 2 der folgenden Risikofaktoren für VTE

    •  > 65 Jahre

    • BMI > 35 kg/m2 und

    • Anwendung oraler Kontrazeptiva UND derzeit Raucher.2

Venöse thromboembolische Ereignisse in den klinischen Studien

Studien, die außerhalb den USA durchgeführt wurden

Wenn Patienten in den Studien zu AD klinische Merkmale einer VTE zeigten, wurde die Studienmedikation unterbrochen und die Patienten untersucht. Dei Studienmedikation wurde 

  • wieder aufgenommen, wenn ein VTE ausgeschlossen oder angemessen behandelt war oder 

  • endgültig abgebrochen wenn dies das zweite VTE war oder der Prüfarzt bei diesem Patienten ein relevantes Risiko sah.2

In Zeiten mit erhöhtem Risiko für ein VTE war keine vorübergehende Unterbrechung der Studienmedikation gefordert, z. B. bei

  • Operation

  • relevanten Flugreisen oder

  • längerer Immobilisierung.2

Jedoch wurde in den Studien empfohlen, die angemessenen Leitlinien zur VTE Prophylaxe zu beachten, um das Risiko zu verringern.2

Studien, die in den USA durchgeführt wurden

In der in den USA durchgeführten Studie, BREEZE-AD5, wurden bei Patienten mit Symptomen einer VTE vor Ort angemessene Labortests durchgeführt und bildgebende Verfahren angewendet. Wenn sich die Diagnose einer VTE bestätigte, wurde die Studienmedikation endgültig abgesetzt.2

Inzidenz der venösen Thromboembolie in den Studien zu atopischer Dermatitis

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden durch das Studienzentrum oder während der medizinischen Überprüfung erkannt und an eine verblindete, externe klinische Expertengruppe zur Adjudizierung weitergeleitet.2

Die kombinierten Datensätze, die zur Auswertung von VTE verwendet wurden, werden in Tabelle 4 beschrieben.

Placebokontrollierte Phase

Bis Woche 16 wurde 1 VTE unter BARI 4 mg berichtet. Unter BARI 2 mg oder Placebo wurden keine VTEs berichtet (siehe Tabelle 2).2

Alle mit Baricitinib behandelten Patienten einschließlich erweiterten Daten

Von den 2.531 Patienten, die BARI in jeglicher Dosierung in den Studien zu AD erhalten haben, berichteten 3 (IR = 0,13) Patienten ein während der Therapie aufgetretenes VTE. Für Details zu den 3 Ereignissen siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Details zu den einzelnen Fällen von venöser Thromboembolie in den Studien zu atopischer Dermatitis2

Patient

Alter/Geschlecht

Ereignis

Schwerwiegend

BARI Dosierung/Zeit unter BARI bis zum Ereignis

Relevante medizinische Vorgeschichte

Thrombozyten erhöhta

Status der Therapie mit BARI

Behandlung mit AC

Endpunkt

1

51/F

PE

Ja

BARI 4 mg/10 Wochen

Ex-Raucher, begleitende orale Kontrazeptiva

Nein

Endgültig abgesetzt

Ja

Wiederhergestellt

2

34/F

Andere periphere Venenthromboseb

Nein

BARI 2 mg/40 Wochen

Factor V  Leiden Mutation, kontrazeptiver Vaginalring

Nein

Endgültig abgesetzt

Ja

In Wiederherstellung

3

61/M

PE

Ja

BARI 4 mg/19 Wochen

10-stündiger Flug 10 Wochen zuvor

Nein

Endgültig abgesetzt

Ja

In Wiederherstellung

Abkürzungen: AC = anticoagulant, Antikoagulans; BARI = Baricitinib; F = female, weiblich; M = male, männlich; PE = pulmonary embolism, Lungenembolie.

a ≥ 400 x 109/l.

b Durch das externe Expertengremium bei der Adjudizierung als solches definiert, da das Gerinnsel unterhalb des Knies aufgetreten war.

Zusammenfassung der VTE in den Sicherheitsdatensätzen der Studien bei atopischer Dermatitis

Tabelle 2. Inzidenz von venösen thromboembolischen Ereignissen in den Sicherheitsdatensätzen bei atopischer Dermatitis2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BARI 2 mg placebokontrollierta
n (adj %)
b

BARI 4 mg placebokontrollierta
n (adj %)
b

BARI 2 mg vs. 4 mga
n (adj %)
b

BARI 2 mg vs. 4 mg Ext
n (adj %)
b [adj IR]

All BARI AD
n (%) [IR]


Placebo
n = 840

BARI 2 mg
n = 684

Placebo
n = 694

BARI 4 mg
n = 451

BARI 2 mg
n = 539

BARI 4 mg
n = 451

BARI 2 mg
n = 539

BARI 4 mg
n = 451

Alle Dosierungen
N = 2.456

VTE

0

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

1 (0,2) [0,28]

2 (0,3) [0,40]

3 (0,1) [0,13]

DVT

0

0

0

0

0

0

0

0

0

PE

0

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

0

2 (0,3) [0,40]

2 (0,1) [0,09]

Andere periphere venöse Thrombosen

0

0

0

0

0

0

1 (0,2) [0,28]

0

1 (0,0) [0,04]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = adjustiert; AEs = adverse events, unerwünschte Ereignisse; BARI = Baricitinib; DVT = deep vein thrombosis, tiefe Venenthrombose; Ext = extended, erweitert; IR = Inzidenzrate; PE = pulmonary embolism, Lungenembolie; VTE = venöses thromboembolisches Ereignis.

a Daten bis Woche 16 placebokontrollierte Phase.

b In den kombinierten kontrollierten Datensätzen, in denen das Randomisierungsverhältnis für Patienten unter  BARI und Placebo bzw. BARI und aktiver Kontrolle über die kombinierten Studien hinweg nicht gleich ist (zum Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), wurden die nach Studiengröße adjustierten prozentualen Anteile für die unerwünschten Ereignisse berechnet, um passende direkte Vergleiche zwischen den Gruppen zu ermöglichen.

Risiko für venöse Thromboembolie in der Population von Patienten mit atopischer Dermatitis

Auf Grundlage der publizierten Literatur ist das Hintergrundrisiko für VTE in der Population von Patienten mit AD nicht belegt. Eine retrospektive Kohortenstudie wurde durchgeführt, um das Risiko für VTE bei Patienten mit AD im Vergleich zu einer passenden (matched) allgemeinen Population ohne AD zu untersuchen.2,3

Studiendesign

Die Daten wurden der MarketScan-Datenbank entnommen, einer administrativen Datenbank für Versicherungsleistungen in den USA, mit Berücksichtigung von Patienten mit

  • Diagnose AD (allgemeine AD-Kohorte)

  • mittelschwerer bis schwerer AD (Sub-Kohorte) und

  • ohne AD (Kontrolle passend nach Alter, Geschlecht und Jahreszeit).

Berechnet wurden die reinen und adjustierten HRs für VTE zum Vergleich der 2 Kohorten mit der Kontrollgruppe ohne AD.3

Ergebnisse

Die Inzidenzraten für VTE betrugen

  • 0,24 in der allgemeinen AD-Kohorte (n = 198.685)

  • 0,31 in der Sub-Kohorte mit mittelschwerer bis schwerer AD (n = 113.927) und

  • 0,25 in der Kontrollgruppe ohne AD (n = 198.685) (siehe Abbildung 1).3

Abbildung 1. Inzidenzraten für venöse Thromboembolie in Populationen mit und ohne AD3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis.

Auf Basis der reinen und der adjustierten Hazardraten war das Risiko für VTE in der allgemeinen AD-Kohorte nicht erhöht im Vergleich zu den Kontrollen ohne AD. Die Kohorte mit mittelschwerer bis schwerer AD hatte in insgesamt höheres Risiko für VTE als die Kontrolle ohne AD. Nach Adjustierung für VTE-Risikofaktoren wurde allerdings kein Unterschied mehr festgestellt, siehe Tabelle 3.3

Tabelle 3. Risiko für venöse Thromboembolie bei AD im Vergleich zur Kontrollpopulation ohne AD3

 

 

 


 

 

 

Anzahl der Ereignisse

Reine HR vs. Kontrolle ohne AD

Adjustierte HRa vs. Kontrolle ohne AD


HR (95 % CI)

P-Wert

HR (95% CI)

P-Wert

Allgemeine AD-Kohorte (n = 198.685)

VTE

2.137

0,98 (0,90, 1,06)

0,61

0,69 (0,63, 0,77)

< 0,0001

PE

719

0,86 (0,74, 1,00)

0,05

0,62 (0,52, 0,73)

< 0,0001

DVT

1.660

1,02 (0,94, 1,12)

0,70

0,73 (0,65, 0,81)

< 0,0001

Kohorte mit mittelschwerer bis schwerer ADb (n = 113.927)

VTE

1.859

1,30 (1,18, 1,42)

< 0,0001

0,97 (0,87, 1,08)

0,60

PE

629

1,17 (1,00, 1,37)

0,05

0,87 (0,72, 1,05)

0,15

DVT

1.438

1,34 (1,20, 1,48)

< 0,0001

1,01 (0,90, 1,15)

0,84

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; DVT = deep vein thrombosis, tiefe Venenthrombose; HR = Hazardrate; PE = pulmonary embolism, Lungenembolie; VTE = venöse Thromboembolie.

a Adjustiert nach Alter, Geschlecht, Nutzung des Gesundheitssystems, Medikation (Hormontherapie, systemische Kortikosteroide, Methotrexat, Statine, Antipsychotika und COX-2 Inhibitoren) und Begleiterkrankungen.

b Patienten mit mittelschwer bis schwerer AD wurden ausgewählt anhand der verwendeten Medikation, wie zum Beispiel topische Kortikosteroide von hoher oder sehr hoher Potenz, systemische Kortikosteroide, Phototherapie oder systemische Immunsuppressiva.

Spontanberichte nach der Markteinführung

Die nachfolgenden Informationen aus Spontanberichten basieren auf Fällen, die vor der Zulassung von BARI bei AD gemeldet wurden.

Auf Grundlage der Spontanberichte ab Februar 2017, dem Zeitpunkt der weltweit ersten Zulassung bei rheumatoider Arthritis, bis Februar 2020 wurde

  • PE selten berichtet (≥ 0,01 % und < 0,1 %) und

  • DVT selten berichtet (≥ 0,01 % und < 0,1 %).2

Spontanberichte zu VTE wurden aus verschiedenen Ländern für BARI 2 mg und BARI 4 mg berichtet. Die Berichtsraten für VTE, DVT und PE waren ähnlich für BARI 2 mg und BARI 4 mg.2

Auf Grundlage der verfügbaren Informationen, die zum Zeitpunkt der Meldung oder später im Follow-up angegeben wurden, waren die gemeldeten Spontanberichte mit einem oder mehreren Risikofaktoren verbunden, einschließlich

  • höheres Alter

  • VTE in der Vorgeschichte

  • Zustand nach Operation

  • Fehlende Mobilität

  • Adipositas

  • bestehende maligne Erkrankung und/oder

  • begleitende Anwendung von

    • Kortikosteroiden

    • COX-2 Inhibitoren und/oder

    • Östrogen.2

Daten aus der Spontanberichterstattung entsprechen nicht notwendigerweise der Rate für das Auftreten eines bestimmten unerwünschten Ereignisses in einer behandelten Population. Spontanberichte zu unerwünschten Ereignissen können sehr variabel sein und stellen keine angemessene kontrollierte klinische Information dar, auf deren Basis beurteilt werden kann, ob ein bestimmtes Arzneimittel die kausale Ursache für ein bestimmtes Ereignis darstellt.4

Spontanberichte sind limitiert durch

  • eine fehlende Kontrollgruppe

  • Nicht-Berichten (under-reporting) oder verzerrtes Berichten (reporting bias) und

  • fehlende oder unvollständige Informationen zur medizinischen Vorgeschichte oder Begleitmedikation.4

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Tabelle 4. Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis2

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 5 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder

  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder

  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Zensierung der Daten bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung in eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2, 5 Studien Phase 3 und 2 Erweiterungsstudien Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)

  • BARI 2 mg (n = 1.580, PYE = 1.129,5) und

  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jeglichem Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = patient years of exposure, Patientenjahre mit Exposition.

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien getestet, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Meyers K, Goodloe R, Pierce E, et al. Risk of venous thromboembolism among patients with atopic dermatitis: a cohort study in a US administrative claims database [abstract]. European Academy of Dermatology 29th Congress; October 28 - November 1, 2020; Vienna, Austria.

4. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glossar

AD = atopische Dermatitis

AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis

BARI = Baricitinib

BMI = Body-Mass-Index

COX-2 = Cyclooxygenase-2

DVT = deep vein thrombosis, tiefe Venenthrombose

IR = Inzidenzrate

PE = pulmonary embolism, Lungenembolie

USA = United States of America, Vereinigte Staaten von Amerika

VTE = venous thromboembolism, venöse Thromboembolie

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 19


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