Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant (Baricitinib): Venöse thromboembolische Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei Patienten, die Baricitinib während des klinischen Entwicklungsprogramms erhielten, berichtet.

Information gemäß Fachinformation

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet. Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.1

TVT und LE sind in der Olumiant Fachinformation als gelegentlich auftretende Nebenwirkungen aufgeführt.1

Venöse Thromboembolische Ereignise im klinischen Entwicklungsprogramm

Venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich TVT und LE, wurden bei Patienten unter Baricitinib berichtet.2

Baricitinib sollte mit Vorsicht bei Patienten mit RA angewendet werden, die Risikofaktoren für TVT oder LE aufweisen.2

Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.1

7 Studien umfassender Placebo-kontrollierter Datensatz

Der 7 Studien umfassende Datensatz beinhaltet Patienten mit RA, welche auf BARI 4 mg (N=1142, PYE=471,8) oder Placebo (N=1215, PYE=450,8) in 3 Phase II-Studien und 4 Phase III-Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE) randomisiert worden waren. Patienten in der Placebo-Gruppe konnten MTX als Begleitmedikation oder andere koventionelle DMARDs einnehmen. Die Untersuchungszeiträume umfassten

  • die 12-wöchige, Placebo-kontrollierte Phase in den Phase II-Studien

  • die 16-wöchige zugewiesene Behandlung vor der Möglichkeit einer Rescue-Therapie in den Phase III-Studien und

  • die 24-wöchige zugewiesene Behandlung oder bis zum Rescue in den Phase III-Studien.3,4

Daten von BARI 2 mg (N=479, PYE=185,8) stammen aus 4 dieser Studien, in welchen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg während der Randomisierung möglich waren (2 Phase II-Studien sowie RA-BUILD und RA-BEACON).3,4

Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde ein numerisches Ungleichgewicht in der Anzahl an während der Therapie aufgetretener VTEs für BARI 4 mg (n=6) im Vergleich zu Placebo (n=0) von Woche 0 bis Woche 24 festgestellt.3

Drei der Ereignisse in der BARI 4 mg Behandlungsgruppe (1 TVT und 2 LEs, wurden aufgrund von Hospitalisierung als SAEs angesehen. Die anderen 3 Ereignisse (2 TVTs und 1 LE) erforderten keine Hospitalisierung.5,6

4 Studien umfassender erweiterter Datensatz

Der erweiterte Datensatz umfasst Patienten mit RA, die auf BARI 4 mg (N=479; PYE=698,6) oder BARI 2 mg (N=479; PYE=675,6) in 2 Phase II-Studien und 2 Phase III-Studien (RA-BUILD, RA-BEACON) und 1 Langzeitverlängerungsstudie (RA-BEYOND) randomisiert worden waren. Der Untersuchungszeitraum beinhaltet die Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung einschließlich Daten der Verlängerungsstudie bis 13. Februar 2018, wenn nicht anders angegeben. Die Daten wurden bei Rescue oder Änderung der Dosierung zensiert.3,4

Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde in dem 4 Studien umfassenden, erweiterten Datensatz bis 13. Februar 2018 kein Zusammenhang zwischen Dosis und Auftreten für VTE-Ereignisse beobachtet. Die VTE IR betrug

  • 0,6 für BARI 2 mg und

  • 0,6 für BARI 4 mg.3

All BARI RA Datensatz

Der All BARI RA Analysedatensatz umfasst 3770 Patienten mit RA, die BARI in unterschiedlichen Dosierungen in 1 Phase I-. 3 Phase II- und 5 Phase III-Studien (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE) erhalten haben. Die Daten beinhalten eine Langzeitverlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit

  • Daten bis 13. Februar 2018 und

  • 10.127 PYE.3,4

Bis 13. Februar 2018, wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde bei 49 Patienten mit RA ein VTE gemeldet, entweder während der Behandlung mit BARI oder während des Follow-up Zeitraums nach Behandlung.3 34 der TVT- oder LE-Ereignisse wurden als SAEs gemeldet.2

Die IR für VTEs von Patienten im All BARI RA Datensatz betrug 0,5 pro 100 PYs des Beobachtungszeitraums bis 13. Februar 2018.3 Diese IR scheint die Hintergrundraten bei RA nicht zu übersteigen.7

  • Die statistische Analyse zeigte keinen Zusammenhang zwischen


    • zeitlichem Auftreten des VTE im Verhältnis zur initialen BARI Exposition2

    • VTE im Verhältnis zur BARI Exposition basierend auf der angewendeten Dosierung3

    • VTE im Verhältnis zur Dauer der Behandlung3 oder

    • VTE im Verhältnis zur Thrombozytenzahl bei Baseline, post-Baseline und Veränderung von Baseline bis Woche 2.6

Die Risikofaktoren mit einem möglichen Zusammenhang zu den VTE-Ereignissen wurden in einer multi-variablen Analyse mit Daten aus dem ALL BARI RA Datensatz untersucht, indem die Risiken zwischen den Patienten mit (n=49) und ohne Ereignisse (n=3721) verglichen wurden.2

  • Faktoren aus der multi-variablen Analyse, die mit einem erhöhten Risiko für VTE aus dem ALL BARI RA Datensatz verbunden waren, umfassten


    • VTEs in der Vorgeschichte

    • höheres Alter

    • höherer BMI und

    • Anwendung von COX-2 Inhibitoren zum Zeitpunkt der ersten BARI Dosis.4

Tabelle 1. Inzidenz von VTE Ereignissen im klinischen BARI RA Entwicklungsprogramm2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

VTE

TVT

LE

 

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

7 Studien umfassender Placebo-kontrollierter Datensatz (Wochen 0–24)

Placebo (N=1215)

0

0

0

0

0

0

Bari 2-mg (N=479)

0

0

0

0

0

0

Bari 4-mg (N=1142)

6 [1,3]

3 [0,6]

3 [0,6]

1 [0,2]

3 [0,6]

2 [0,4]

4 Studien umfassender erweiterter Datensatz (bis 13. Februar 2018)

Bari 2-mg (N=479)

4 [0,6]

3 [0,4]

4 [0,6]

3 [0,4]

1 [0,2]

1 [0,2]

Bari 4-mg (N=479)

4 [0,6]a

3 [0,4]

2 [0,3]

1 [0,1]

2 [0,3]

2 [0,3]

All BARI RA Datensatz (bis 13. Februar 2018)

Phasen 1-3 (N=3770)

49 [0,5]a

34 [0,33]a

35 [0,4]

21 [0,2]

24 [0,2]

22 [0,2]

 Abkürzungen: 4MSU (4-Month Safety Update);  BARI, Baricitinib; TVT, tiefe Venenthrombose; EAIR, expositionsbereinigte Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre; Ext (extended), erweitert; IR, Inzidenzrate; MTX, Methotrexat; PC, placebokontrolliert; LE, Lungenembolie, RA, rheumatoide Arthritis; SAE (serious adverse event), schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE (treatment-emergent adverse event), während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis; VTE, venöse Thromboembolie.

a Ein Patient berichtete versehentlich ein SAE mit TVT während des 4MSU (Stichtag 01. Januar 2016). Beim anschließendem Interim-Stichtag 01. September 2016 wurde ein Dateneingabefehler erkannt und es zeigte sich , dass das TVT-Ereignis eigentlich nach einer Chemotherapie zur Krebsbehandlung aufgetreten war, nachdem die Studienmedikation bereits abgebrochen war. Demzufolge wurden die nach der Studie erhobenen Daten sowohl aus der Datenbank als auch aus der Analyse entfernt.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):308-309. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.691

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

5. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed April 19, 2018.

6. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis [published online January 21, 2019]. Arthritis Rheumatol. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

7. Matta F, Singala R, Yaekoub AY, Najjar R, Stein PD. Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis. Thromb Haemost. 2009; 101(1):134-138. https://doi.org/10.1160/TH08-08-0551

Glossar

BARI = Baricitinib

BMI = Body Mass Index

COX-2 = Cyclooxygenase-2

TVT = Tiefe Venenthrombose

IR = Inzidenzrate

LE =  Lungenembolie

PY(s) = patient year(s); Patientenjahr(e)

PYE = patient-years of exposure; Patientenjahre der Exposition

RA = Rheumatoide Arthritis

SAE = Serious Adverse Event, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis

VTE = Venöse Thromboembolien

Datum der letzten Prüfung: 2019 M05 31

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