Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm bei rheumatoide Arthritis

Im Rahmen des klinischen BARI-Entwicklungsprogramms war die Behandlung mit BARI bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA nicht mit einem erhöhten MACE-Risiko verbunden.

Kardiovaskuläres Risiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Patienten mit RA haben aufgrund der Art der RA rein krankheitsbedingt ein erhöhtes kardiovaskuläres (CV) Risiko.1 Eine durch Entzündung hervorgerufene, beschleunigte Atherosklerose ist das Kennzeichen einer CV-Erkrankung bei RA.2

Eine Auswertung der CV-Ereignisse wurde als Ereignis von Interesse in das Programm für die klinische Entwicklung von BARI in Phase 3 aufgenommen.

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mit Baricitinib für rheumatoide Arthritis

In den 4 klinischen Studien der Phase 3, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, waren durch die Aufnahmekriterien solche Patienten ausgeschlossen, auf die hinsichtlich der CV-Ereignisse Folgendes zutraf:

  • Auffälligkeiten im Elektrokardiogramm beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des Sponsors klinisch signifikant waren und auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie hinwiesen, z. B. nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall >500 Millisekunden

  • Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt:

    • MI

    • instabile ischämische Herzkrankheit

    • Schlaganfall oder

    • eine Herzinsuffizienz im Stadium IV gemäß New York Heart Association3

Beurteilungsprozess für kardiovaskuläre Ereignisse

Für die klinischen Phase 3 Studien mit BARI wurde ein unabhängiger externer CEC zur Beurteilung möglicher unerwünschter CV-Ereignisse eingerichtet. Der CEC blieb für die Behandlungseinsätze blind und bewertete jedes potenzielle Ereignis einzeln.3

Die zur Beurteilung vorgelegten, möglichen CV-Ereignisse wurden folgendermaßen identifiziert:

  • durch den Prüfarzt, der angab, dass ein potenzielles Ereignis eingetreten ist, oder

  • durch den Abgleich aller SAE und TEAE mit einer vorgegebenen Liste von bevorzugten MedDRA-Begriffen durch den Sponsor und den CEC, um sicherzustellen, dass potenzielle CV Ereignisse, die für eine Beurteilung infrage kamen, zur Überprüfung eingereicht wurden.3

Positiv eingestufte CV-Ereignisse wurden kategorisiert als entweder

  • MACE, darunter

    • CV-Tod,

    • MI

    • Schlaganfall oder

  • anderes CV-Ereignis, darunter folgende:

    • Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina

    • Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz

    • schwere Arrhythmie

    • Wiederbelebung nach plötzlichem Tod

    • kardiogener Schock oder

    • Koronarrevaskulationen.3,4

Alle Todesfälle, unabhängig von der Einschätzung des Prüfarztes hinsichtlich der Todesursache, wurden ebenfalls zur Beurteilung eingereicht.3

Integrierte Datensätze zur Auswertung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse

Die zur Auswertung von MACE verwendeten integrierten Analysedatensätze werden ausführlicher in Tabelle 1 beschrieben. Die in der Tabelle beschriebenen Expositionsinformationen, einschließlich mediane, maximale und Gesamt-PYE sowie Stichtag, gelten für die nachstehend angegebenen Daten, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 1. Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis3,5,6

Analysedatensatz

Beschreibunga

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Vergleicht BARI 4 mg mit Placebo

Umfasst Patienten mit RA aus 3 Phase 2 Studien und 4 Phase 3 Studien, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 1142, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 471,8; mediane Exposition = 169 Tage; maximale Exposition = 211 Tage]) oder

  • Placebo (n = 1215, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 450,8; mediane Exposition = 166 Tage; maximale Exposition = 235 Tage]).

Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:

  • MTX als Begleittherapie oder

  • in einigen Studien eine andere konventionelle DMARD-Therapie.

Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase 2 Studien,

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase 3 Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase 3 Studien.

BARI 2 mg Analysedatensatz

Die BARI 2 mg-Daten stammen aus 4 Studien, in denen sowohl BARI 2 mg (n = 479, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 185,8; mediane Exposition = 168 Tage; maximale Exposition = 197 Tage]) und BARI 4 mg für die Randomisierung zur Verfügung standen (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (Verlängerung)

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase 2 Studien und 2 Phase 3 Studien sowie alle weiteren Expositionen bei Patienten in der Phase 3 Verlängerungsstudie RA-BEYOND, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 479; PYE = 781,1; mediane Exposition = 342 Tage; maximale Exposition = 3085 Tage) oder

  • BARI 2 mg (n = 479; PYE = 774,9; mediane Exposition = 257 Tage; maximale Exposition = 2370 Tage).

Der Auswertungszeitraum dauerte von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfasste die Verlängerungsdaten bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

All BARI RA-Datensatz

Studien: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (Verlängerung)

Keine Vergleiche zwischen Gruppen

Umfasst Patienten mit RA (n = 3770, PYE = 13.148, mittlere Exposition = 4,2 Jahre, maximale Exposition = 8,4 Jahre) aus 1 Phase 1, 3 Phase 2, 5 Phase 3 Studien und 1 Phase 3 Verlängerungsstudie, die verschiedene Dosen BARI erhielten, einschließlich

  • BARI 4 mg (n = 3400),

  • BARI 2 mg (n = 1077) und

  • BARI-Dosen von 1 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg QD, die nicht in Bestätigungsstudien ausgewertet wurden.

Die Patienten mussten mindestens 1 Dosis BARI erhalten haben, und die Dosen konnten sich im Verlauf der Studien verändert haben.

Der Auswertungszeitraum umfasst alle Expositionszeitpunkte, einschließlich nach Rescue-Therapie oder nach Änderungen der Studienmedikation bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; MTX = Methotrexat; PYE = patient-years of exposure (Patientenjahre der Exposition); QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis.

a Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die zu BARI 4 mg randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI 4 mg-Gruppe analysiert.

Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm für Baricitinib bei rheumatoide Arthritis

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Im kombinierten Datensatz aus 7 Studien bis zu Woche 24 betrug die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 positiv beurteiltem MACE

  • 3 (IR = 0,7) in der BARI 4 mg-Gruppe,

  • 0 in der BARI 2 mg-Gruppe und

  • 2 (IR = 0,5) in der Placebogruppe.6

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Im kombinierten erweiterten Datensatz aus 4 Studien betrug die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 positiv beurteiltem MACE

  • 3 (0,7 %; IR = 0,7) in der BARI 2 mg-Gruppe und

  • 2 (0,5 %; IR = 0,5) in der BARI 4 mg-Gruppe.3

All BARI RA-Datensatz

Im All BARI RA-Datensatz traten 63 MACE bei allen BARI-Dosen und Expositionsdauern auf. Die Inzidenzrate betrug 0,5 Ereignisse pro 100 PYE.5

Abbildung 1 zeigt die Inzidenzrate für Patienten im All BARI RA-Datensatz mit positiv beurteiltem MACE insgesamt und in Intervallen von 12 Monaten. Die MACE-Rate scheint sich mit der Dauer der BARI-Exposition nicht zu erhöhen.7

Abbildung 1. Inzidenzrate positiv beurteilter MACE nach Zeiträumen in klinischen RA-Studien7

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; IR = Inzidenzrate; MACE = major adverse cardiovascular event (schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis ); PYE = Patientenjahre der Exposition; RA = rheumatoide Arthritis.

Referenzen

1. Kume K, Amano K, Yamada S. AB0463 Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

2. Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4. Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety – update from up to 6 years of treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10):2815. https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/

5. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?c=a&view=4&item=2020FRI0123

6. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossar

BARI = Baricitinib

CEC = Clinical Endpoint Committee (Ausschuss für klinische Endpunkte)

CV = cardiovascular (kardiovaskulär)

IR = Inzidenzrate

IV = intravenös

MACE = major adverse cardiovascular event (schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis)

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)

MI = Myokardinfarkt

PYE = patient-years of exposure (Patientenjahre der Exposition)

RA = rheumatoide Arthritis

SAE = serious adverse event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)

TEAE = treatment-emergent adverse event (während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis)

Datum der letzten Prüfung: 2020 M05 29

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