Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Im Rahmen des klinischen BARI-Entwicklungsprogramms war die Behandlung mit BARI bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA nicht mit einem erhöhten MACE-Risiko verbunden.

Kardiovaskuläres Risiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Patienten mit RA haben aufgrund der Art der RA rein krankheitsbedingt ein erhöhtes kardiovaskuläres (CV) Risiko.1 Eine durch Entzündung hervorgerufene, beschleunigte Atherosklerose ist das Kennzeichen einer CV Erkrankung bei RA.2

Eine Auswertung der CV Ereignisse wurde als Ereignis von Interesse in das Programm für die klinische Entwicklung von BARI in Phase III aufgenommen.

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mit Baricitinib für rheumatoide Arthritis

In den 4 klinischen Studien der Phase III, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, waren durch die Aufnahmekriterien solche Patienten ausgeschlossen, auf die hinsichtlich CV Ereignisse Folgendes zutraf:

  • Anomalien des Elektrokardiogramms im Screening, die nach Ansicht des Prüfers oder des Sponsors klinisch signifikant waren und auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie hinwiesen, z. B. nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall >500 Millisekunden

  • Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt:

    • MI

    • instabile ischämische Herzkrankheit oder

    • Schlaganfall oder

    • eine Herzinsuffizienz im Stadium IV gemäß New York Heart Association3

Beurteilungsprozess für kardiovaskuläre Ereignisse

Für die klinischen Phase-III-Studien mit BARI wurde ein unabhängiger externer CEC zur Beurteilung möglicher unerwünschter CV Ereignisse eingerichtet. Der CEC blieb für die Behandlungszuweisungen und beurteilte jedes potenzielle Ereignis einzeln.3

Die zur Beurteilung vorgelegten, möglichen CV Ereignisse wurden folgendermaßen identifiziert:

  • durch den Prüfer, der angab, dass ein potenzielles Ereignis eingetreten ist, oder

  • durch den Abgleich aller SUE und TEAE mit einer vorgegebenen Liste von MedDRA-Vorzugsbegriffen durch den Sponsor und den CEC, um sicherzustellen, dass potenzielle CV Ereignisse, die für eine Beurteilung infrage kamen, zur Überprüfung eingereicht wurden3

Positiv eingestufte CV-Ereignisse wurden kategorisiert als entweder

  • MACE, darunter

    • CV Tod,

    • MI oder

    • Schlaganfall oder

  • anderes CV Ereignis, darunter folgende:

    • Hospitalisierung wegen instabiler Angina

    • Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

    • schwere Arrhythmie

    • Wiederbelebung nach plötzlichem Tod

    • kardiogener Schock oder

    • Koronarrevaskulation.3,4

Alle Todesfälle, unabhängig von der Einschätzung des Prüfers hinsichtlich der Todesursache, wurden ebenfalls zur Beurteilung eingereicht.3

Integrierte Datensätze zur Auswertung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse

Die zur Auswertung von MACE verwendeten integrierten Analysedatensätze werden ausführlicher in Tabelle 1. Integrierte Analysedatensätze zur Auswertung der Sicherheitbeschrieben.

Tabelle 1. Integrierte Analysedatensätze zur Auswertung der Sicherheit3,5,6

Analysepopulation

Beschreibunga

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Vergleicht BARI 4 mg mit Placebo

Umfasst Patienten mit RA aus 3 Phase-II-Studien und 4 Phase-III-Studien, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (N = 1142, PJE = 471,8) oder

  • Placebo (N = 1215, PJE= 450,8).

Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:

  • MTX als Begleittherapie oder

  • in einigen Studien eine andere konventionelle DMARD-Therapie

Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase-II-Studien

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase-III-Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase-III-Studien.

BARI 2 mg-Analysepopulation

Die Daten zu 2 mg BARI stammen aus 4 Studien, in denen sowohl 2 mg BARI (N = 479, PJE = 185,8) als auch 4 mg BARI zur Randomisierung zur Verfügung standen (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (Verlängerung)

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase-II-Studien und 2 Phase-III-Studien sowie alle weiteren Expositionen bei Patienten in der Phase-III-Verlängerungsstudie RA-BEYOND, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (N = 479, PJE = 698,6) oder

  • BARI 2 mg (N = 479, PJE = 675,6).

Der Auswertungszeitraum dauerte von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfasste die Verlängerungsdaten bis zum 13. Februar 2018, sofern nicht anders angegeben.

All BARI RA-Datensatz

Studien: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (Verlängerung)

Keine Vergleiche zwischen Gruppen

Umfasst Patienten mit RA (N = 3770, PJE = 10.127) aus 1 Phase-I-Studie, 3 Phase-II-Studien, 5 Phase-III-Studien und 1 Phase-III-Verlängerungsstudie, die BARI in verschiedenen Dosen erhielten, darunter

  • BARI 4 mg (n = 3392),

  • BARI 2 mg (n = 1068) und

  • BARI-Dosen von 1 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg QD, die nicht in Bestätigungsstudien ausgewertet wurden.

Die Patienten mussten mindestens 1 Dosis BARI erhalten haben, und die Dosen konnten sich im Verlauf der Studien verändert haben.

Der Auswertungszeitraum umfasst alle Expositionszeitpunkte, einschließlich nach Rescue oder nach Änderungen der Studienmedikation, bis zum 13. Februar 2018, sofern nicht anders angegeben.

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; MTX = Methotrexat; PJE = Patientenjahre Exposition; QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis

a Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die zu BARI 4 mg randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI 4-mg-Gruppe analysiert.

Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm für Baricitinib gegen rheumatoide Arthritis

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

In dem kombinierten Datensatz aus 7 Studien bis zu Woche 24 betrug die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 positiv beurteiltem MACE

  • 3 (IR = 0,7) in der BARI 4-mg-Gruppe,

  • 0 in der BARI 2-mg-Gruppe und

  • 2 (IR = 0,5) in der Placebogruppe.5

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Am 13. Februar 2018 betrug die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 positiv beurteilten MACE im kombinierten erweiterten Datensatz aus 4 Studien

  • 2 (IR = 0,3) in der BARI 2-mg-Gruppe und

  • 2 (IR = 0,3) in der BARI 4-mg-Gruppe5

All BARI RA-Datensatz

Mit Stand vom 13. Februar 2018 gab es im All BARI RA-Datensatz 51 MACE für alle BARI-Dosen und Expositionsdauern. Die Inzidenzrate betrug 0,5 Ereignisse pro 100 PJE.5

Abbildung 1. Inzidenzrate positiv beurteilter MACE nach Zeiträumen in klinischen RA-Studien stellt die Inzidenzrate für Patienten im All BARI RA-Datensatz mit positiv beurteiltem MACE insgesamt und in Intervallen von 6 Monaten bis zum 13. Februar 2018 dar.3

Abbildung 1. Inzidenzrate positiv beurteilter MACE nach Zeiträumen in klinischen RA-Studien3

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis; PJE = Patientenjahre Exposition; RA = rheumatoide Arthritis.

Hinweis: Der Nenner und die Patientenjahre wurden angepasst, da das Ereignis spezifisch für Patienten aus einer Phase-II-Studie (JADA) ist, die an RA-BEYOND teilnahmen, sowie für Patienten in Phase-III-Studien.

Quellenangaben

References

1. Kume K, Amano K, Yamada S. Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a cohort study [abstract AB0463]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

2. Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4. Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular Safety – Update from up to 6 Years of Treatment with Baricitinib in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10):2815. https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/

5. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):308-309. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.691

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

Glossar

BARI = Baricitinib

CEC = Ausschuss für klinische Endpunkte (Clinical Endpoint Committee)

CV = kardiovaskulär

IR = Inzidenzrate

MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

MI = Myokardinfarkt

PJE = Patientenjahre Exposition

RA = rheumatoide Arthritis

SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

Datum der letzten Prüfung: 2019 M05 31

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