Olumiant® (Baricitinib): Pharmakokinetik

Zusammenfassung

Resorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute  Bioverfügbarkeit etwa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer um bis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von C_max um bis zu 18 % und verzögerte t_max um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.¹

Entsprechend der kurzen t_max ² von BARI und der Durchgangszeit oraler Arzneimittel im Dünndarm,³ wird angenommen, dass der Großteil der Absorption im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine Verteilung von Baricitinib in das Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden.¹

Baricitinib ist ein Substrat der Pgp, BCRP, OAT3 und MATE2-K Transporter, welche eine Rolle in der Verteilung von Wirkstoffen spielen.⁴ Baricitinib ist ein kleines Molekül mit einer begrenzten Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke, welches in Tierstudien gezeigt wurde.²

Biotransformation

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen. Im Plasma konnten keine Metaboliten quantifiziert werden. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vier unwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr 5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht. In vitro ist Baricitinib ein Substrat für CYP3A4, OAT3,  Pgp, BCRP und MATE2-K und könnte ein klinisch relevanter Inhibitor des Transporters OCT1 sein. Baricitinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K.¹

Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden. Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit in Patienten mit rheumatoider Arthritis betrugen 9,42 L/Std (CV = 34,3 %) und 12,5 Stunden (CV = 27,4 %). In Patienten mit rheumatoider Arthritis sind C_max und AUC im Steady State um jeweils das 1,4- bzw. 2,0-fache höher als bei  Gesunden.¹

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Körpergewicht, Geschlecht, Rasse, Ethnizität und Alter hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die PK (AUC und C_max) von BARI. Der mittlere Effekt von intrinsischen Faktoren auf die PK-Parameter AUC and C_max lagen generell innerhalb der BARI PK-Variabilität zwischen den Studienteilnehmern. Die Variabilität zwischen den Studienteilnehmern wurde anhand der Prozent des Koeffizienten der Variation berechnet und betrug circa 41% für AUC und 22% für C_max.²

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Wilson CG. The organization of the gut and the oral absorption of drugs: anatomical, biological, and physiological considerations in oral formulation development. In: Wilson CG, Crowley PJ, eds. Controlled Release in Oral Drug Delivery. 1^st ed. Springer US (Online); 2011:27-48. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4614-1004-1

4. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glossar

BARI = Baricitinib

BCRP = Breast Cancer Resistance Protein

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug And Toxin Extrusion Protein

OAT = organischer Anionentransporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmakokinetik