Olumiant® (Baricitinib): Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Eigenschaften von Baricitinib

Resorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (t_max) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute Bioverfügbarkeit etwa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt.¹

Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer um bis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von C_max um bis zu 18 % und verzögerte t_max um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.¹

Entsprechend der kurzen t_max  von BARI und der Durchgangszeit oraler Arzneimittel im Dünndarm, wird angenommen, dass der Großteil der Absorption im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet.²

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine Verteilung von Baricitinib in das Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden.¹

Biotransformation

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen.¹

Im Plasma konnten keine Metaboliten quantifiziert werden. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vier unwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr 5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht.¹

In vitro ist Baricitinib

• ein Substrat für CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K und

• könnte ein klinisch relevanter Inhibitor des Transporters OCT1 sein.¹

Baricitinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter¹

• OAT1, OAT2, OAT3,

• OCT2,

• OATP1B1, OATP1B3,

• BCRP,

• MATE1 und MATE2-K.¹

Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über

• OAT3,

• Pgp,

• BCRP und

• MATE2-K.¹

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.¹

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit in Patienten mit rheumatoider Arthritis betrugen 9,42 L/Std (CV = 34,3 %) und 12,5 Stunden (CV = 27,4 %). In Patienten mit rheumatoider Arthritis sind C_max und AUC im Steady State um jeweils das 1,4- bzw. 2,0-fache höher als bei Gesunden.¹

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit atopischer Dermatitis betrug 11,2 l/Std (CV = 33,0 %) bzw. 12,9 Std (CV = 36,0 %). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis sind C_max und AUC im Steady State jeweils das 0,8-fache von jenen Werten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.¹

 

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst.¹

• Die mittleren Verhältnisse von AUC bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,41 (90 % CI: 1,15 – 1,74) und 2,22 (90 % CI: 1,81- 2,73).¹

• Die mittleren Verhältnisse von C_max bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,16 (90 % CI: 0,92–1,45) und 1,46 (90 % CI: 1,17-1,83).¹

Eingeschränkte Leberfuntkion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung gab es keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die Anwendung von Baricitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurde nicht untersucht.¹

Ältere Patienten

Ein Alter von ≥ 65 Jahren oder ≥ 75 Jahren hat keinen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition (C_max und AUC).¹

Andere intrinsische Faktoren

• Körpergewicht

• Geschlecht

• Rasse und

• ethnische Herkunft

hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Baricitinib.¹

Die mittleren Effekte von intrinsischen Faktoren auf pharmakokinetische Parameter (AUC und C_max) lagen generell im inter-individuellen pharmakokinetischen Schwankungsbereich. Es ist daher aufgrund dieser Patientencharakteristika keine Dosisanpassung erforderlich.¹

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Wilson CG. The organization of the gut and the oral absorption of drugs: anatomical, biological, and physiological considerations in oral formulation development. In: Wilson CG, Crowley PJ, eds. Controlled Release in Oral Drug Delivery. 1^st ed. Springer US (Online); 2011:27-48. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4614-1004-1

Glossar

AD = Atopische Dermatitis

AUC = Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the concentration-time curve)

BARI = Baricitinib

BCRP = Breast Cancer Resistance Protein

C_max = maximale Konzentration

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug And Toxin Extrusion Protein

OAT = Organischer Anionentransporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmakokinetik

RA = Rheumatoide Arthritis

T_1/2 = Halbwertszeit

t_max = Zeit bis zum höchsten beobachteten Plasmaspiegel (time of maximum observed drug concentration)