Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Opportunistische Infektionen bei rheumatoider Arthritis

Fälle von opportunistischen Infektionen waren in klinischen Studien zu Baricitinib bei rheumatoider Arthritis selten.

Identifikation möglicher opportunistischer Infektionen

Die Identifizierung von OI im klinischen Studienprogramm umfasste sowohl ein Screening als auch einen manuellen Überprüfungsschritt.1

  • Beim Screening wurden zwei Ansätze angewendet, um relevante Fälle auszusuchen: Ein Ansatz umfasste die Verwendung einer zuvor festgelegten Liste an bevorzugten MedDRA-Begriffen und der andere die Verwendung einer zuvor festgelegten Liste von Infektionserregern und Infektionsstellen, die vom Prüfarzt in einem infektionsspezifischen Fallberichtsformular angegeben wurden.

  • Alle Ereignisse mit mindestens einem Infektionserreger wurden zudem manuell überprüft, um die relevanten Fälle zu identifizieren. Bei allen relevanten Fällen wurden alle zur Verfügung stehenden klinischen Daten einer detaillierten Überprüfung unterzogen, einschließlich der Informationen im Lilly Safety System, die in der Datenbank der klinischen Studie möglicherweise nicht enthalten sind.

  • Tuberkulose, multidermatomale HZ und OI-Ereignisse wurden unabhängig von 3 externen Klinikern mit Fachkenntnissen in Bezug auf Infektionskrankheiten anhand zuvor veröffentlichter OI-Konsensfalldefinitionen überprüft.2

Zusätzliche Informationen und Details zu TB und HZ im klinischen Studienprogramm von BARI werden in separaten Stellungnahmen erörtert.

Opportunistische Infektionen im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Baricitinib bei rheumatoider Arthritis

Integrierte Datensätze, die in Sicherheitsanalysen verwendet werden, sind beschrieben in Tabelle 2.

Inzidenz von opportunistischen Infektionen

Die Inzidenzrate pro 100 PYE für OI einschließlich multidermatomaler HZ, jedoch ohne TB, betrug im All BARI RA-Datensatz 0,5 (n = 61/3770).3

Die Mehrheit der OI, die für Patienten im All BARI RA-Datensatz gemeldet wurden, waren

  • multidermatomaler HZ

  • TB und

  • invasive Candida-Infektionen.

Andere Arten von gemeldeten OI umfassen Fälle von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Cytomegalievirus, Aspergillus, Kryptokokken, Histoplasmose, Paracoccidioides, Epstein-Barr-Virus, disseminierter Herpes simplex, Strongyloidiasis und Legionellen.1

Details zur Inzidenzrate von OI für den All BARI-Datensatz sowie für den erweiterten Datensatz aus 4 Studien und den placebokontrollierten Datensatz aus 7 Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Zusammenfassung von opportunistischen Infektionen in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis1,3-6


Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien bis Woche 24a

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien bis Woche 24a

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien bis Woche 24a

Erweiterter Datensatz aus 4 Studienb

Erweiterter Datensatz aus 4 Studienb

All BARI RAc


Placebo
n
 = 1215 (451 PYE)
n (IR)

BARI 2 mg
n
 = 479 (186 PYE)
n (IR)

BARI 4 mg
n
 = 1142 (472 PYE)
n (IR)

BARI 2 mg
n
 = 479 (775 PYE)
n (IR)

BARI 4 mg
n
 = 479 (781 PYE)
n (IR)

Phasen 1-3
n
 = 3770 (13.148 PYE)
n (IR)

OI einschließlich multidermatomaler Herpes zosterd

2 (0,5)

0

4 (0,9)

2 (0,3)

3 (0,4)

61 (0,5)

OI außer multidermatomaler Herpes zostered

1 (0,2)

0

3 (0,7)

2 (0,3)

2 (0,3)

32 (0,2)

Multidermatomaler Herpes zosterf

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

1 (0,1)

30 (0,2)g

Tuberkulose

0

0

1 (0,2)

0

5 (0,6)

20 (0,2)

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; HZ = Herpes zoster; IR = Inzidenzrate pro 100 PYE; OI = opportunistische Infektion; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient-years exposure); RA = rheumatoide Arthritis.

a Der placebokontrollierte Datensatz aus 7 Studien umfasst Patienten mit RA, die aus 7 Phase 2 und Phase 3 Studien mit Daten bis 24 Wochen auf Placebo (n = 1215), BARI 2 mg (n = 479) und BARI 4 mg (n = 1142) randomisiert wurden.

b Der erweiterte Datensatz umfasste Patienten mit RA, die in 4 Studien der Phase 2 und Phase 3 sowie in einer Langzeit-Verlängerungsstudie auf BARI 4 mg oder BARI 2 mg randomisiert wurden. Die Auswertungszeiträume dauerten von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfassten die Daten aus der Verlängerungsstudie bis zum 1. September 2019. Die Daten wurden bei Rescue-Anwendung oder Dosisänderung zensiert.

c Der gesamte BARI-RA-Analysesatz umfasst 3770 Patienten mit RA, die BARI in 1 Phase 1 Studie, 3 Phase 2 Studien und 5 Phase 3 Studien in unterschiedlichen Dosierungen erhalten haben. Die Daten umfassen eine Langzeit-Verlängerungsstudie mit einer maximalen Exposition von 8,4 Jahren und Daten bis zum 1. September 2019.

d Tuberkulose ist ausgeschlossen.

e Umfasst die folgenden OI: Histoplasmose, Pneumonie durch Kryptokokken, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, invasive Candidiasis, Zytomegalievirus-Infektion, Paracoccidioides-Infektion, Infektion mit Aspergillus-Arten, Epstein-Barr-Virusinfektion, disseminierter Herpes simplex, Strongyloidiasis, Legionellen.

f Multidermatomaler Herpes zoster, definiert eine HZ-Infektion, die über primäre und benachbarte Dermatome hinaus verteilt ist.

g Beinhaltet einen zusätzlichen Fall, der als „disseminierter Zoster“ gemeldet wurde und nicht in der Gesamtzahl der opportunistischen Infektionen enthalten war.

Verwendete Datensätze in den integrierten Sicherheitsanalysen

Tabelle 2. Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis1,4,7

Analysedatensatz

Beschreibunga

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Vergleicht BARI 4 mg mit Placebo

Umfasst Patienten mit RA aus 3 Phase 2 Studien und 4 Phase 3 Studien, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 1142, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 471,8; mediane Exposition = 169 Tage; maximale Exposition = 211 Tage]) oder

  • Placebo (n = 1215, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 450,8; mediane Exposition = 166 Tage; maximale Exposition = 235 Tage]).

Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:

  • MTX als Begleittherapie oder

  • in einigen Studien eine andere konventionelle DMARD-Therapie.

Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase 2 Studien,

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase 3 Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis Rescue-Therapie in Phase 3 Studien.

BARI 2 mg-Analysepopulation

Die BARI-2-mg-Daten stammen aus 4 Studien, in denen sowohl BARI 2 mg (n = 479, [Exposition 24 Wochen lang: PYE = 185,8; mediane Exposition = 168 Tage; maximale Exposition = 197 Tage]) als auch BARI 4 mg für die Randomisierung zur Verfügung standen (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (Verlängerung)

Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase 2 Studien und 2 Phase 3 Studien sowie alle weiteren Expositionen bei Patienten in der Phase 3 Verlängerungsstudie RA-BEYOND, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 479; PYE = 781,1; mediane Exposition = 342 Tage; maximale Exposition = 3085 Tage) oder

  • BARI 2 mg (n = 479; PYE = 774,9; mediane Exposition = 257 Tage; maximale Exposition = 2370 Tage).

Der Auswertungszeitraum dauerte von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfasste die Verlängerungsdaten bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

All BARI RA-Datensatz

Studien: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (Verlängerung)

Keine Vergleiche zwischen Gruppen

Umfasst Patienten mit RA (n = 3770, PYE = 13.148, mittlere Exposition = 4,2 Jahre, maximale Exposition = 8,4 Jahre) aus 1 Phase 1, 3 Phase 2, 5 Phase 3 Studien und 1 Phase 3 Verlängerungsstudie, die verschiedene Dosen BARI erhielten, einschließlich

  • BARI 4 mg (n = 3400),

  • BARI 2 mg (n = 1077) und

  • BARI-Dosen von 1 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg QD, die nicht in Bestätigungsstudien ausgewertet wurden.

Die Patienten mussten mindestens 1 Dosis BARI erhalten haben, und die Dosen konnten sich im Verlauf der Studien verändert haben.

Der Auswertungszeitraum umfasst alle Expositionszeitpunkte, einschließlich nach Rescue-Therapie oder nach Änderungen der Studienmedikation bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben.

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; DMARD = krankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease-modifying antirheumatic drug); MTX = Methotrexat; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure); QD = einmal täglich; RA = rheumatoide Arthritis.

a Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die auf BARI 4 mg randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI 4 mg-Gruppe analysiert.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bezüglich Infektionen

Baricitinib ist im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Infektionsrate wie etwa Infektionen der oberen Atemwege verbunden. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat bei behandlungsnaiven Patienten im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie zu höheren Infektionsraten.8

Bei Patienten mit aktiven, chronischen oder wiederkehrenden Infektionen sollten vor Therapiebeginn die Risiken und Vorteile einer Baricitinib-Behandlung sorgfältig abgewogen werden.8

Falls sich eine Infektion entwickelt, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und die Therapie mit Baricitinib vorübergehend zu unterbrechen, sollte der Patient auf eine Standardtherapie nicht ansprechen. Die Anwendung von Baricitinib darf erst wieder begonnen werden, nachdem die Infektion ausgeheilt ist. 8

Die Patienten sollten vor Beginn einer Baricitinib-Therapie auf Tuberkulose (TB) getestet werden.8

  • Baricitinib sollte nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden.8

  • Bei Patienten mit zuvor unbehandelter latenter TB ist vor der Einleitung der Baricitinib-Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Betracht zu ziehen.8

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Published online August 11, 2020. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

3. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

5. Chen YH, Chen YM, Smolen J, et al. Incidence rate and characterization of herpes zoster events in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: an update from baricitinib clinical trials. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):755. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.1130.

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

8. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Glossar

BARI = Baricitinib

HZ = Herpes zoster

Lilly = Eli Lilly and Company

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

OI = opportunistische Infektion

PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure)

RA = rheumatoide Arthritis

TB = Tuberkulose

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 19


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