Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis

In den Studien zu atopischer Dermatitis wurden 5 Fälle von malignen Erkrankungen und 6 Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs unter Baricitinib berichtet, ohne Unterschiede zwischen Placebo und Baricitinib während der placebokontrollierten Phase.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu malignen Erkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevaluierungen zur Sicherheit. 1

Genotoxizität und kanzerogenes Potential von Baricitinib

Basierend auf den konventionellen Studien

  • zur Sicherheitspharmakologie,

  • zur Genotoxizität und

  • zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.1

Baricitinib zeigte keine Genotoxizität im

  • bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test)

  • in-vitro chromosomalen Aberrations-Test unter Verwendung von kultivierten humanen Lymphozyten oder

  • in-vivo Mikronukleus-Test an Ratten.2,3

Baricitinib verursachte keine neoplastischen Veränderungen in Studien zum kanzerogenen Potential, durchgeführt über 2 Jahre bei Ratten und über 6 Monate bei transgenen Mäusen.2,3

Risiko für maligne Erkrankungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis

Die Veröffentlichungen zum Risiko für verschiedene maligne Erkrankungen bei Patienten mit AD sind widersprüchlich. Auf Grundlage der Literatur können Patienten mit AD

  • ein insgesamt nicht erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen haben4,5

  • ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs, einschließlich Melanom und nichtmelanozytärem Hautkrebs haben4,5 und

  • ein leicht erhöhtes Risiko für Lymphome ahben, wobei der Schweregrad der AD einen signifikanten Risikofaktor darstellt.5,6

Kriterien zu malignen Erkrankungen in den Studien zu atopischer Dermatitis

Patienten durften nicht an den Studien zu AD teilnehmen (Ausschlusskriterien) bei

  • einer lymphoproliferativen Erkrankung in der Vorgeschichte

  • Zeichen und Symptomen, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hinweisen, einschließlich Lympadenopathie oder Splenomegalie

  • aktive primäre oder erneut aufgetretene maligne Erkrankung oder

  • in Remission einer klinisch signifikanten malignen Erkrankung seit < 5 Jahren.2

Die Teilnahme an den Studien zu AD war erlaubt für Patienten mit

  • Zervixkarzinom in situ mit angemessener Behandlung und ohne Zeichen eines Wiederauftretens oder metastasierten Erkrankung seit ≥ 3 Jahren, oder

  • Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut ohne Anzeichen eines Wiederauftretens seit ≥ 3 Jahren.2

Patienten mit einer während der klinischen Studie aufgetretenen malignen Erkrankung brachen die Studienmedikation ab. Patienten mit erfolgreich behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut konnten die Studienmedikation fortsetzen.2

Inzidenz für maligne Erkrankungen unter Baricitinib in den Studien zu atopischer Dermatitis

Die Sicherheitsdatensätze, die der Auswertung der während der Therapie aufgetretenen malignen Erkrankungen zugrunde liegen, werden in Tabelle 2 beschrieben.

Die in den Sicherheitsdatensätzen beschriebenen malignen Erkrankungen, NMSC und lymphoproliferativen Ereignisse werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Maligne Erkrankungen ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs

Entsprechend der üblichen Konventionen wurden die Berichte über maligne Erkrankungen in Untergruppen nach NMSC und maligne Erkrankungen ohne NMSC unterteilt, jeweils mit einer eigenen Gruppe bevorzugter Begriffe (preferred terms) aus der standardisierten MedDRA Suche SMQ 20000194.2

Placebokontrollierte Phase

Bis Woche 16 wurden keine malignen Erkrankungen ohne NMSC unter BARI 2 mg oder BARI 4 mg berichtet, sowie 2 Berichte unter Placebo (Brustkrebs n = 1; papilläres Schilddrüsenkarzinom n = 1).2

Alle Patienten unter Baricitinib mit erweiterten Daten (All BARI AD ext)

Bei 2.531 Patienten, die in den Studien zu AD BARI in jeglicher Dosierung erhalten haben, berichteten 5 (IR = 0,22) eine maligne Erkrankung ohne NMSC. Die 5 Fälle waren 

  • 1 anaplastisch-großzelliges Lymphom T- und Null-Zell-Typ unter BARI 4 mg (vom Prüfarzt als mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen)

  • 1 B-Zell-Lymphom unter BARI 2 mg (vom Prüfarzt als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen)

  • 1 diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom unter BARI 2 mg (vom Prüfarzt als mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen)

  • 1 Prostatakarzinom unter BARI 2 mg (vom Prüfarzt als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen) und 

  • 1 Rektalkarzinom unter BARI 2 mg (vom Prüfarzt als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen).2

Die Zeit unter BARI bis zum Ereignis reichte von 52 bis 422 Tage.2

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Die unter Verwendung der SMQ für maligne Tumore erkannten Fälle wurden medizinisch überprüft, um die bestätigten Fälle von NMSC festzustellen. Fälle von NMSC waren durch folgende 12 Begriffe definiert

  • squamous cell carcinoma of skin (Plattenepithelkarzinom der Haut) 

  • Bowen’s disease (Bowen-Krankheit)

  • basal cell carcinoma (Basalzellkarzinom)

  • basosquamous carcinoma (basosquamöses Karzinom)

  • basosquamous carcinoma of skin (basosquamöses Karzinom der Haut)

  • squamous cell carcinoma (Plattenepithelkarzinom)

  • skin squamous cell carcinoma metastatic (metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut)

  • skin cancer (Hautkrebs)

  • carcinoma in situ of skin (Carcinoma-in-situ der Haut)

  • keratoacanthoma (Keratoakanthom)

  • vulvar squamous cell hyperplasia (plattenepitheliale Hyperplasie der Vulva) und

  • skin squamous cell carcinoma recurrent (erneut aufgetretenes Plattenepithelkarzinom der Haut).2

Placebokontrollierte Phase

Bis Woche 16 wurden keine NMSC unter BARI 2 mg oder BARI 4 mg berichtet, sowie 1 Bericht unter Placebo (Bowen-Krankheit n = 1).2

Alle Patienten unter Baricitinib mit erweiterten Daten

Bei 2.531 Patienten, die BARI in jeglicher Dosierung in den Studien zu AD erhalten haben, berichteten 6 (IR = 0,26) einen NMSC. Die 6 Fälle waren 

  • 3 Fälle von Basalzellkarzinom (BARI 2 mg n = 3)

  • 2 Fälle von Bowen-Krankheit (BARI 1 mg n = 1, BARI 4 mg n = 1) und 

  • 1 Fall von Keratoakanthom (BARI 1 mg n = 1).2

Die Zeit unter BARI bis zum Ereignis reichte von 5 Tagen bis 206 Tage.2

Tabelle 1. Maligne Erkrankungen und nichtmelanozytärer Hautkrebs in Studien zu atopischer Dermatitis2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BARI 2 mg placebokontrollierta
n (adj %)
b

BARI 4 mg placebokontrollierta
n (adj %)
b

BARI 2 mg vs. 4 mga
n (adj %)
b

BARI 2 mg vs. 4 mg ext
n (adj %)
b [adj IR]

All BARI AD
n (%) [IR]


Placebo
n = 889

BARI 2 mg
n = 721

Placebo
n = 743

BARI 4 mg
n = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n = 489

Alle Dosierungen
N = 2.531

Maligne Erkrankung ohne NMSC

2 (0,2)

0

2 (0,2)

0

0

0

0

0

5 (0,2) [0,22]

NMSC

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

0

0

0

0

6 (0,2) [0,26]

Lymphoproliferative Erkrankung

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = adjustiert; BARI = Baricitinib; ext = extended, erweitert; IR = Inzidenzrate; NMSC = non-melanoma skin cancer, nichtmelanozytärer Hautkrebs.

a Daten bis Woche 16 placebokontrollierte Phase.

b In den kombinierten kontrollierten Datensätzen, in denen das Randomisierungsverhältnis für Patienten unter BARI und Placebo bzw. BARI und aktiver Kontrolle über die kombinierten Studien hinweg nicht gleich ist (zum Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), wurden die nach Studiengröße adjustierten prozentualen Anteile für die unerwünschten Ereignisse berechnet, um passende direkte Vergleiche zwischen den Gruppen zu ermöglichen.

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Tabelle 2. Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis2

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 5 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder

  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder

  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Zensierung der Daten bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung in eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2, 5 Studien Phase 3 und 2 Erweiterungsstudien Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)

  • BARI 2 mg (n = 1.580, PYE = 1.129,5) und

  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jeglichem Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = patient-years of exposure, Patientenjahre mit Exposition.

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403

4. Andersen YMF, Egeberg A, Skov L, et al. Comorbidities of atopic dermatitis: beyond rhinitis and asthma. Curr Dermatol Rep. 2017;6(1):35-41. http://dx.doi.org/10.1007/s13671-017-0168-7

5. Paller A, Jaworski JC, Simpson EL, et al. Major comorbidities of atopic dermatitis: beyond allergic disorders. Am J Clin Dermatol. 2018;19 (6):821-838. http://dx.doi.org/10.1007/s40257-018-0383-4

6. Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J, et al. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: a systemic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2015;72(6):992-1002. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2015.02.1116

Glossar

AD = atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

IR = Inzidenzrate

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

NMSC = nonmelanoma skin cancer, nichtmelanozytärer Hautkrebs

SMQ = standardized MedDRA query, standardisierte MedDRA Suche

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 17


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