Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Im Studienprogramm zu Baricitinib bei RA wurden maligne Erkrankungen beobachtet.

Informationen aus der Fachinformation

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevaluierungen zur Sicherheit.1

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.1

Maligne Erkankungen

Die Inzidenz maligner Erkrankungen (ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs) im BARI Studienprogramm RA schien ähnlich zu sein wie die Inzidenz, die in anderen Studienprogrammen bei RA berichet wurde.2-7

Erkennung und Auswertung maligner Erkrankungen

Entsprechend den üblichen Konventionen wurden Berichte über maligne Erkrankungen in die Subkategorien "NMSC" und "maligne Erkrankungen ohne NMSC" unterteilt, jeweils mit eigener Auswahl "bevorzugter Begriffe " (preferred terms) aus der standardisierten MedDRA Suche SMQ 20000194.8

Die Auswertungen wurden durchgeführt unter Verwendung kombinierter Sicherheitsdatensätze, hierzu gehörten

  • ein 7 Studien umfassender Datensatz, welcher Patienten beurteilte, die BARI 4 mg, BARI 2 mg oder Placebo über 24 Wochen erhalten hatten

  • der All BARI RA Datensatz, welcher 3.770 Patienten mit RA aus 9 randomisierten Studien und 1 Verlängerungsstudie zur Langzeittherapie mit Daten bis zum 13. Februar 2018 beurteilte und

  • ein 4 Studien umfassender, erweiterter Datensatz, welcher Patienten beurteilte, die BARI 4 mg oder BARI 2 mg erhalten hatten, mit Daten aus der Langzeit-Verlängerung bis zum 13. Februar 2018.9,10

Die Sicherheitsdaten wurden bei Rescue oder Dosis-Änderung zensiert, definiert als eine "as-treated" (wie behandelt) Auswertung. Der 4 Studien umfassende, erweiterte Datensatz wurde zudem ohne Zensierung bezüglich Rescue oder Dosis-Änderung ausgewertet, definiert als eine "as-randomized" (wie randomisiert) Auswertung, zur Berücksichtigung der langen Latenzphase bei den meisten Tumorerkrankungen. Die Daten aus dem All BARI RA Datensatz wurden nicht zensiert.9

Maligne Erkrankungen ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs

Placebokontrollierte Phase aus dem 7 Studien umfassenden Datensatz

Während der 24-wöchigen Therapie betrug die IR auf 100 PY für maligne Erkrankungen ohne NMSC

  • 0,4 (n=2) unter BARI 4 mg (N = 1142)

  • 0,5 (n=1) unter BARI 2 mg (N = 479) und

  • 0,4 (n=2) unter Placebo (N = 1.215).10

All BARI RA Datensatz

Im All BARI RA Datensatz mit Daten bis zum 13. Februar 2018 gab es 85 Berichte über maligne Erkrankung ohne NMSC, entsprechend einer IR von 0,8 auf 100 PY.8,10

Die IRs blieben im All BARI RA Datensatz bei längerer Therapie stabil.8,9 Für Details siehe Abbildung 2.

4 Studien umfassender, erweiterter Datensatz

Die IRs auf 100 PY für maligne Erkrankungen ohne NMSC über weitere Auswertungen des 4 Studien umfassenden, erweiterten Datensatzes mit Daten bis zum 13. Februar 2018 betrugen

  • 1,4 unter BARI 4 mg im Vergleich zu 0,4 unter BARI 2 mg in der “as-treated” Auswertung, und

  • 1,0 unter BARI 4 mg und 0,8 unter BARI 2 mg in der “as-randomized” Auswertung.10

Lymphome

Bei Patienten unter BARI wurden während der randomisierten, kontrollierten Phasen des klinischen Studienprogramms bei RA keine Lymphome berichtet.7

Im All BARI RA Datensatz mit Daten bis 13. Februar 2018 wurden während der Verlängerungsstudie zur Langzeittherapie 8 Fälle von Lymphomen berichtet (IR 0,1 auf 100 PY), einschließlich

  • 2 Patienten, die die Therapie mit BARI 4 mg begonnen hatten

  • 1 Patient, der zunächst Adalimumab erhalten hatte und dann auf BARI 4 mg umgestellt wurde und

  • 5 Patienten, die zunächst Placebo erhalten hatten und dann bei Umstellung oder Rescue BARI 4 mg erhalten hatten.7-10

7 der 8 Patienten hatten Methotrexat als Hintergrundtherapie erhalten, der andere Patient erhielt begleitend Tacrolimus.7,8

Die mittlere Zeit von der ersten 4 mg BARI Dosis bis zur Diagnose eines Lymphoms betrug 634 Tage (Bereich 342-1093 Tage).8

Lymphoproliferative Erkrankungen

4 Fälle von lymphoproliferativer Erkrankung wurden berichtet, hierzu gehörten

  • 1 Patient, der 259 Tage nach Beginn von BARI 4 mg diagnostiziert wurde,

  • 1 Patient, der 112 Tage nach Rescue auf BARI 4 mg (nach initialer Therapie mit Adalimumab) diagnostiziert wurde,

  • 1 Patient, der 638 Tage nach Beginn von BARI 4 mg diagnostiziert wurde und

  • 1 Patient, der 695 Tage nach Rescue auf BARI 4 mg (nach initialer Therapie mit Adalimumab) diagnostiziert wurde.7,8

Nicht-Melanom-Hautkrebs

7 Studien umfassender, placebo-kontrollierter Datensatz

Während der 24 Wochen zugeordneter Therapie betrug die IR auf 100 PY für NMSC 

  • 0,6 (n=3) unter BARI 4 mg (N = 1142)

  • 0,0 unter BARI 2 mg (n = 479) und

  • 0,2 (n=1) unter Placebo (N = 1.215).10

All BARI RA Datensatz

Im All BARI RA Datensatz mit Daten bis zum 13. Februar 2018 gab es 37 Berichte über NMSC entsprechend einer IR von 0,4 auf 100 PY.10

4 Studien umfassender, erweiterter Datensatz

Die IRs auf 100 PY bezüglich NMSC unter Verwendung der "as-treated" Daten bis zum 13. Februar 2018 betrugen 1,1 unter BARI 4 mg im Vergleich zu 0,3 unter BARI 2 mg.10

Pharmakovigilanz

Zu diesem wichtigen Thema erfolgt eine angemessene Pharmakovigilanz, mit Auswertung von laufenden und geplanten klinischen Studien, Beobachtungsstudien zur Sicherheit nach Markteinführung, einer Beobachtungs-Datenbank-Studie und gezielter Nachbeobachtung bei Fällen mit besonderem Interesse.8

Abbildung 1. Inzidenzraten und 95 % CI nach ausgewertetem Datensatz für maligne Erkrankungen ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs bis zum 13. Februar 2018 8

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; CI = Konfidenzintervall; DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; krankheitsmodifizierende Antirheumatika; IR = unzureichendes Ansprechen; Mono = Monotherapie; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; PYE = Patientenjahre der Exposition; wks = Wochen.

Abbildung 2. Inzidenzrate und 95 % CI nach berichteter Zeitspanne der malignen Erkrankung ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs bis 13. Februar 20188

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten mit Ereignis; NAR = Anzahl Patienten unter Risiko; PYE = Patientenjahre der Exposition.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Gottlieb AB, Gordon K, Giannini EH, et al. Clinical trial safety and mortality analyses in patients receiving etanercept across approved indications. J Drugs Dermatol. 2011;10(3):289-300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21369647

3. Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, et al. Adalimumab: long-term safety in 23,458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Ann Rheum Dis. 2013;72(4):517-524. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-201244

4. Curtis JR, Lee EB, Kaplan IV, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: analysis of malignancies across the rheumatoid arthritis clinical development programme. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):831-841. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205847

5. Curtis JR, Lee EB, Martin G, et al. Analysis of non-melanoma skin cancer across the tofacitinib rheumatoid arthritis clinical programme. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(4):614-622. http://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=11224

6. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. http://dx.doi.org/10.1186/ar3455

7. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 6 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: Annual Meeting of the American College of Rheumatology (ACR); October 20-24, 2018; Chicago, IL.

10. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):308-309. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.691

Glossar

BARI = Baricitinib

CI = Konfidenzinterval

IR = Inzidenzrate

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

MTX = Methotrexat

NMSC = Nicht-Melanom-Hautkrebs

PY = Patientenjahre

RA = rheumatoide Arthritis

SMQ = standardized MedDRA query

Datum der letzten Prüfung: 2018 M10 05

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