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Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Lymphozyten und Neutrophile

Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen der Lymphozytenzahl innerhalb des Normbereichs. Jedoch wurden hohe und niedrige Lymphozytenzahlen, sowie Neutropenie berichtet. Lymphozyten und Neutrophile sollen überwacht werden.

AT_DE_cFAQ_BAR123B&C_LYMPHOCYTES_NEUTROPHILS_CHANGES_AD_AA
AT_DE_cFAQ_BAR123B&C_LYMPHOCYTES_NEUTROPHILS_CHANGES_AD_AA
de

Informationen zu Lymphozyten und Neutrophilen gemäß Fachinformation

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0,5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden in klinischen Studien berichtet.1

Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine

  • ANC < 1 x 109 Zellen/l,
  • eine ALC < 0,5 x 109 Zellen/l oder
  • ein Hämoglobinwert < 8 g/dl

beobachtet wurde, sollte eine Therapie nicht begonnen bzw. diese vorübergehend unterbrochen werden.1

Neutropenie

Die mittleren Neutrophilenzahlen nahmen in Woche 4 ab und blieben im Zeitverlauf stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Neutropenie und dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen. Allerdings wurde in klinischen Studien die Behandlung im Falle einer ANC < 1 × 109 Zellen/l unterbrochen.1

Atopische Dermatitis

Änderung der Lymphozyten- und Neutrophilenzahlen im klinischen Programm BREEZE-AD mit Baricitinib

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Kombinierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in den AD-Studien beschreibt die integrierten Datensätze, die verwendet wurden, um Lymphozyten- und Neutrophilencountveränderungen, CTCAE-Grad-Veränderungen abnormer Lymphozyten- und Neutrophilenwerte und die Inzidenz der Lymphopenie und Neutropenie zu bewerten.

Zeitlich gemittelte Veränderungen der Lymphozyten- und Neutrophilenwerte

Änderungen der Lymphozytenzahl über die Zeit

Die mittlere ALC

Zeitverlauf der Lymphozytenzahl bei Patienten aus dem klinischen BREEZE-AD-Programm3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib.

 Änderungen der Neutrophilenzahl über die Zeit

Die mittlere ANC

Zeitverlauf der Neutrophilenzahl bei Patienten aus dem klinischen BREEZE-AD-Programm 3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib.

Veränderungen der CTCAE-Grade bei Patienten mit abnormen Lymphozyten- und Neutrophilenzahlen

Veränderungen der CTCAE-Grade der Lymphozyten und Neutrophilen

Die Analyse der Veränderungen der Kategorien der abnormalen TE-Laborwerte basierte auf:

  • den TE (TE = während der Therapie aufgetretenen) -Veränderungen der CTCAE-Grade und
  • den oberen Grenzwerten (ULN) and den unteren Grenzwerten (LLN).2
Abnorme Lymphozytenwerte

Bei BARI vs Placebo-Patienten sowie in den unterschiedlichen BARI-Dosiergruppen wurden signifikante Unterschiede für abnorm hohe TE-Werte berichtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei abnorm niedrigen TE-Werten beobachtet (s. Spalten 1 und 2 der Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen und hohen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Lymphozyten aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm).3

Die meisten Lymphozytenzahländerungen wurden klassifiziert zu CTCAE-Grad 1 oder 2, und es gab keine Änderungen zu CTCAE-Grad 4 (s. Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen und hohen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Lymphozyten aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm).3

Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen und hohen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Lymphozyten aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm2,3

TE-Tief, abnorm
n/NAR (adj %)

TE-Hoch, abnorm
n/NAR (adj %)

Änderung v.
Grad <1 zu Grad ≥1
n/NAR (%)

Änderung v. Grad <2 zu Grad ≥2
n/NAR (%)

Änderung v. Grad <3 zu Grad ≥3
n/NAR (%)

Änderung v. 
Grad <4 zu Grad ≥4
n/NAR (%)

BARI AD, 16-wöchige placebokontrollierte Phasea


Placebo, n=743

50/641 (6.3)

18/719 (2.1)

59/593 (9.9)

21/707 (3.0)

1/726 (0.1)

0/727 (0)

BARI 2 mg, n=576

44/496 (7.2)

16/558 (2.3)

51/452 (11.3)

8/557 (1.4)

0/570 (0)

0/570 (0)

BARI 4 mg, n=489

30/414 (5.8)

27/481 (5.0)b

35/387 (9.0)

14/470 (3.0)

3/487 (0.6)

0/487 (0)

BARI 2 mg und 4 mg AD, erweiterte Datena


BARI 2 mg, n=584

94/503 (15.8)

27/566 (3.9)

102/459 (22.2)

24/565 (4.2)

1/578 (0.2)

0/578 (0)

BARI 4 mg, n=497

79/422 (15.9)

36/489 (6.5)c

87/395 (22.0)

38/478 (7.9)c

4/495 (0.8)

0/495 (0)

All BARI AD, kombinierter Datensatz de, n/NAR (%)


All doses, N=2636

448/2224 (20.1)

162/2553 (6.3)

491/2052 (23.9)

195/2507 (7.8)

22/2597 (0.8)

0/2601 (0)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = angepasst; BARI = Baricitinib; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NAR = Anzahl der Patienten mit Risiko für eine bestimmte Anomalie.

aDie kombinierten und kontrollierten Analysedatensätze, die das randomisierte Verhältnis von Patienten angeben, die BARI zu Placebo oder BARI zu der aktiven Kontrolle erhielten, waren nicht in allen kombinierten Studien gleich (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1). Zur Berechnung der unerwünschten Ereignisse wurden an die Studiengröße angepasste Prozentsätze verwendet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

bp<0.05 vs Placebo

cp<0,05 BARI 4 mg vs BARI 2 mg.

dDer All-BARI AD-Datensatz umfasst BARI 1 mg, 2 mg und 4 mg.

eDie Daten beziehen sich auf eine Behandlungsdauer von bs zu 3,9 Jahren.

Abnorme Neutrophilenwerte

Bei BARI vs Placebo-Patienten sowie in den unterschiedlichen BARI-Dosiergruppen wurden signifikante Unterschiede für abnorm hohe/ niedrige TE-Werte berichtet. (s. Spalte 1 der Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Neutrophilen aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm).3

Die meisten Neutrophilenzahländerungen wurden klassifiziert zu CTCAE-Grad 1 oder 2, und es gab keine Änderungen zu CTCAE-Grad 4 (Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Neutrophilen aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm).3

Überblick der während der Therapie aufgetretenen abnorm niedrigen Werten und CTCAE-Grad-Veränderungen der Neutrophilen aus dem klinischen BREEZE-AD-Entwicklungsprogramm2,3

TE-Tief, abnorm
n/NAR (adj %)

Änderung v.<1 zu Grad ≥1
n/NAR (%)

Änderung v.
Grad <2 zu Grad ≥2
n/NAR (%)

Änderung v.
Grad <3 zu Grad ≥3
n/NAR (%)

Änderung v.
Grad <4 zu Grad ≥4
n/NAR (%)

BARI AD, 16-wöchige placebokontrollierte Phasea


Placebo, n=743

37/710 (4.5)

34/711 (4.8)

6/723 (0.8)

0/727 (0)

0/727 (0)

BARI 2 mg, n=576

45/556 (6.7)

41/556 (7.4)

8/568 (1.4)

1/570 (0.2)

0/570 (0)

BARI 4 mg, n=489

52/470 (8.9)b

50/471 (10.6)b

14/486 (2.9)c

1/487 (0.2)

0/487 (0)

BARI 2 mg and 4 mg AD, erweiterter Datensatz a


BARI 2 mg, n=584

65/564 (9.5)

61/564 (10.8)

18/576 (3.1)

2/578 (0.3)

0/578 (0)

BARI 4 mg, n=497

97/478 (17.0)d

93/479 (19.4)d

33/494 (6.7)e

6/495 (1.2)e

0/495 (0)

All BARI AD, kombinierter Datensatzfg, n/NAR (%)


All Dosierungen, N=2636

375/2469 (15.2)

363/2475 (14.7)

127/2576 (4.9)

13/2595 (0.5)

0/2600 (0)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = angepasst; BARI = Baricitinib; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NAR = Anzahl der Patienten mit Risiko für eine bestimmte Anomalie.

aDie kombinierten und kontrollierten Analysesätze, bei denen das randomisierte Verhältnis von Patienten, die BARI zu Placebo oder BARI zu aktiver Kontrolle erhielten, war nicht in allen integrierten Studien gleich (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), Die unerwünschten Ereignisse wurden aus an die Studiengröße angepasste Prozentsätze berechnet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

bp<0,001 vs Placebo.

cp<0,05 vs Placebo.

dp<0,001 BARI 4 mg vs BARI 2 mg.

ep<0,05 BARI 4 mg vs BARI 2 mg.

fDer All-BARI AD-Datensatz umfasst BARI 1 mg, 2 mg und 4 mg.

gBehandlungsdauer bis zu 3,9 Jahren

Behandlungsunterbrechung in den AD-Studien

In den klinischen Phase-3-Studien wurde die Studienbehandlung vorübergehend unterbrochen bei Patienten mit einem:

  • ALC <0,5 x 109 Zellen/L (= 500 Zellen/mm3) oder
  • ANC <1,0 x 109 Zellen/L (= 1000 Zellen/mm3).3

In den klinischen Phase-3-Studien wurde die Studienmedikation permanent abgesetzt bei Patienten mit einem:

  • ALC <0,2 x 109 Zellen/L (= 200 Zellen/mm3) oder
  • ANC <0,5 x 109 Zellen/L (= 500 Zellen/mm3 ).3

Lymphopenie und Neutropenie als unerwünschte Ereignisse

Überblick der TEAE: Lymphopenie und Neutropenie gibt eine Übersicht für den kombinierten Datensatz über die TEAE-Raten sowie die Raten für die Unterbrechung der Behandlung und für den dauerhaften Abbruch der Studienbehandlung aufgrund von Lymphopenie und Neutropenie als TEAE (TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis oder engl: treatment-emergent adverse event).

Überblick der TEAE: Lymphopenie und Neutropenie3

Lymphopenie

Neutropenie

TEAE

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung

Dauerhafter Abbruch der Behandlung

TEAE

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung

Dauerhafter Abbruch der Behandlung

BARI 2 mg placebokontrolliert,a n (adj %)b



Placebo, n = 889

4 (0,4)

0

3 (0,3)

2 (0,2)

0

0

BARI 2 mg, n = 721

2 (0,3)

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

BARI 4 mg placebokontrolliert,a n (adj %)b



Placebo, n = 743

4 (0,4) 

0

3 (0,3)

2 (0,2)

0

0

BARI 4 mg, n = 489

3 (0,4)

0

0

2 (0,2)

0

0

BARI 2 mg vs 4 mg,a n (adj %)b



BARI 2 mg, n = 576

2 (0,3)

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

BARI 4 mg, n = 489

3 (0,4)

0

0

2 (0,2)

0

0

BARI 2 mg vs 4 mg erweitert, n (adj %)b [adj IR]



BARI 2 mg, n = 576

2 (0,3) [0,5]

0

0

2 (0,2) [0,4]

0

1 (0,1) [0,2]

BARI 4 mg, n = 489

4 (0,6) [0,8]

0

0

4 (0,6) [1,0]

1 (0,2) [0,3]

0

All BARI AD, n (%) [IR]



Alle Dosen, n = 2531                                   

11 (0,4) [0,5]

1 (0) [0]

0

11 (0,4) [0,5]

1 (0) [0]

1 (0) [0]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = angepasst (adjusted); BARI = Baricitinib; DC = Abbruch (discontinuation); IR = Inzidenzrate; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

aDaten für den 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum.

bDie kombinierten und kontrollierten Analysesätze, bei denen das randomisierte Verhältnis von Patienten, die BARI zu Placebo oder BARI zu aktiver Kontrolle erhielten, war nicht in allen integrierten Studien gleich (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), Die unerwünschten Ereignisse wurden aus an die Studiengröße angepasste Prozentsätze berechnet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Kombinierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in den AD-Studien2-5

Analysepopulation 

Beschreibung

BARI AD, 16-wöchige placebokontrollierte Phase 

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, und BREEZE-AD7

Vergleich zwischen BARI 2 mg, BARI 4 mg und Placebo.

Umfasst Patienten mit AD aus 1-ner Phase-2-Studie und 5 Phase-3-Studien, die randomisiert wurden auf:

  • BARI 2 mg (n=576, PYE=169.1)
  • BARI 4 mg (n=489, PYE=147.1) oder
  • Placebo (n=743, PYE=211.8).

Die Behandlungsphase betrug 0 bis 16 Wochen.

BARI 2 mg and 4 mg AD, erweiterter Datensatza

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und die Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleich zwischen BARI 2 mg/ BARI 4 mg und den erweiterten Datensatz

Umfasst Patienten mit AD aus 1 Phase-2- und 4 Phase-3-Studien und jede weitere Exposition für die Patienten aus der Phase-3-Verlängerungsstudie BREEZE-AD3, die randomisiert wurden auf

  • BARI 2 mg (n=584, PYE=727.1) oder
  • BARI 4 mg (n=497, PYE=800.1).

Keine Zensierung der Daten bei Dosis- oder Behandlungsänderung (Rescue), Dosisänderung oder erneute Randomisierung auf eine andere BARI-Dosis oder Placebo) für BREEZE-AD4.

All BARI AD, kombinierter Datensatzb

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7, und die Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Umfasst 2636 (Gesamt-PYE = 4628,4) AD-Patienten aus 1-ner Phase-2-, 5 Phase-3- und 2 Phase-3-Verlängerungsstudien, die BARI in verschiedener Dosierung erhielten, u. a.:

  • BARI 1 mg (n=605, PYE=441.5)
  • BARI 2 mg (n=1703, PYE=2420.9), und
  • BARI 4 mg (n=1012, PYE=1766.8).

Umfasst alle Patienten, die zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Studien eine BARI-Dosis erhielten, entweder durch Randomisierung / Umstellung oder Placebo-Rescue.

Keine Zensierung der Daten bei Dosisänderung.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure).

aDatenschnitt: 03. November 2021 für BREEZE-AD3 und 15. Dezember 2021 für BREEZE-AD4

bDatenschnitt: 03. November 2021 für BREEZE-AD3 und 15. Dezember 2021 für BREEZE-AD4 und 21. Dezember 2021 für BREEZE AD6

Hinweis: BARI 1 mg wurde in Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch kein Bestandteil der Zulassung. Die zugelassene Dosierung finden Sie in Abschnitt 4.2 der Olumiant-Fachinformation.

Alopecia areata

Wie verändern sich Lymphozyten und Neutrophile insgesamt?

Bei den Lymphozyten wurden niedrige und hohe Lymphozytenzahlen berichtet: 1

  • Niedrige absolute Lymphozytenzahlen (ALC) < 0,5 x 109 Zellen/l wurden berichtet, die ALC ist zu überwachen.
  • Im Allgemeinen erhöhte sich die mittlere absolute Lymphozytenzahl innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn, ging bis Woche 24 wieder auf die Ausgangswerte zurück und blieb danach für mindestens 104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen der Lymphozytenzahl innerhalb des üblichen Referenzbereichs.
  • Bei älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko einer Lymphozytose erhöht. Es wurden seltene Fälle von lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet.

Bei den Neutrophilen 1

  • wurden absolute Neutrophilenzahlen (ANC) < 1 x 109 Zellen/l in den klinischen Studien berichtet, die ANC ist zu überwachen.
  • ist Neutropenie < 1 x 109 Zellen/l als bekannte Nebenwirkung in der Fachinformation aufgeführt. Mit Berücksichtigung der bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessenen Veränderungen wurde Neutropenie < 1 x 109 Zellen/l gelegentlich berichtet und betrifft ≥ 1/1.000 bis < 1/100 Patienten.
  • nahmen die mittleren Neutrophilenzahlen bis Woche 4 ab und blieben im Zeitverlauf stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Neutropenie und dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen. Allerdings wurde in klinischen Studien die Behandlung im Falle einer ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen.

Andere Laborwerte wie Lipide, Hämoglobin oder hepatische Transaminasen sollen ebenfalls überwacht werden. Außerdem wurden Thrombozytose > 600 x 109 Zellen/l sowie andere Veränderungen beobachtet. 

Die vollständigen Informationen zum Sicherheitsprofil und zu den Überwachungsempfehlungen sind der Fachinformation zu entnehmen.1

Wie sollen Neutrophile und Lymphozyten überwacht werden und welche Maßnahmen sind erforderlich? 

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0,5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden in klinischen Studien berichtet.1

Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine

  • ANC < 1 x 109 Zellen/l,
  • eine ALC < 0,5 x 109 Zellen/l oder
  • ein Hämoglobinwert < 8 g/dl

beobachtet wurde, sollte eine Therapie nicht begonnen bzw. diese vorübergehend unterbrochen werden.1

Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Laborwerte wieder über diesen Werten liegen. 1

Vollständige Informationen zu den Laborkontrollen und Überwachungsempfehlungen sind der Fachinformation zu entnehmen.1

Wie veränderten sich Lymphozyten und Neutrophile im Verlauf der klinischen Studien zu Alopecia areata?

Welche Daten wurden ausgewertet?

Das klinische Studienprogramm zu Baricitinib bei Alopecia areata (AA) umfasst:

Veränderungen von Lymphozyten- und Neutrophilen in den BRAVE-AA-Studien wurden in 3 kombiniert ausgewerteten Sicherheitsdatensätzen ausgewertet, hierzu gehörten der

  • 36-Wochen, placebokontrollierte BARI AA-Datensatz mit Patienten, die ab Randomisierung bis Woche 36 Placebo, Baricitinib 2 mg oder Baricitinib 4 mg erhalten haben,
  • erweiterte BARI AA-Datensatz mit Patienten, die Baricitinib 2 mg oder 4 mg ab der Randomisierung bis zur Veränderung von Dosis bzw. Behandlung oder bis zum Datenstichtag exponiert waren, und
  • All BARI AA-Datensatz mit allen Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studien Baricitinib in jeglicher Dosis (1 mg, 2 mg oder 4 mg) exponiert waren.9

Die Sicherheitsdaten aus der Studie BRAVE-AA1 der Kohorten Phase 2 und 3 (Datenstichtag: 11. November 2021) und der Studie BRAVE-AA2 (Datenstichtag: 5. November 2021) wurden kombiniert ausgewertet. Der Datenstichtag umfasst alle Patienten, die entweder 76 Wochen der Studie abgeschlossen oder die Studie abgebrochen haben.3,9

Weitere Einzelheiten zu Patientenexposition und Zensierungsregeln zu den jeweiligen Datensätzen sind der Kombiniert ausgewertete Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in den klinischen Studien zu Alopecia areata zu entnehmen.

Mittlere Veränderungen der Lymphozyten und Neutrophilen im Zeitverlauf

Veränderung der Lymphozyten im Zeitverlauf

Bei Patienten unter Baricitinib traten in den ersten 8 Wochen leichte mittlere Anstiege der Lymphozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert auf, die bis Woche 12 wieder in Richtung der Ausgangswerte zurück gingen, siehe Verlauf der Lymphozytenveränderungen bei Patienten aus dem klinischen BRAVE-AA-Programm .

Verlauf der Lymphozytenveränderungen bei Patienten aus dem klinischen BRAVE-AA-Programm 3,9

Abb. 1: Unter Baricitinib wurde im Vergleich zu Placebo in den ersten 8 Wochen des 36-Wochen, placebokontrollierten Zeitraums ein leichter mittlerer Anstieg der Lymphozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, stiegen die mittleren Lymphozytenzahlen bis Woche 4 an, gingen bis Woche 12 wieder in Richtung der Ausgangswerte zurück und stabilisierten sich danach bis Woche 36 leicht über dem Ausgangswert. Die Lymphozytenzahlen blieben im placebokontrollierten und erweiterten Zeitraum von bis zu 76 Wochen innerhalb der Normgrenzen.

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; LLN = untere Grenze des Normbereichs (lower limit of normal); ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal).

Veränderung der Neutrophile im Zeitverlauf

Die Neutrophilenzahl bei Patienten unter Baricitinib zeigte eine leichte Abnahme gegenüber dem Ausgangswert und kehrte bis Woche 16 in Richtung des Ausgangswertes zurück, siehe Verlauf der Neutrophilenveränderungen bei Patienten aus dem klinischen BRAVE-AA-Programm .

Verlauf der Neutrophilenveränderungen bei Patienten aus dem klinischen BRAVE-AA-Programm 3,9

Abb. 2: Die mittlere Neutrophilenzahl zeigte einen leichten Rückgang gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 bis Woche 8 und kehrte dann bis Woche 16 zum Ausgangswert zurück. Die mittleren Neutrophilenzahlen blieben im placebokontrollierten und erweiterten Zeitraum von bis zu 76 Wochen innerhalb der Normwerte.

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; LLN = untere Grenze des Normbereichs (lower limit of normal); ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal).

Anzahl der Patienten mit verringerten Lymphozyten- und Neutrophilenzahlen

Die Lymphozyten- und Neutrophilenveränderungen in den klinischen Studien zu Baricitinib bei Alopecia areata (AA) sind der Zusammenfassung der Veränderungen von Lymphozyten- und Neutrophilen in den klinischen Studien zu Alopecia areata zu entnehmen.

Zusammenfassung der Veränderungen von Lymphozyten- und Neutrophilen in den klinischen Studien zu Alopecia areata3,9

 

36-Wochen, placebokontrollierter Datensatz 

erweiterter BARI AA-Datensatz

All BARI AA-Datensatz

 

Placebo
N=371
PYE=243,2

BARI 2 mg
N=365
PYE=240,6

BARI 4 mg
N=540
PYE=363,4

BARI 2 mg
N=383
PYE=434,4

BARI 4 mg
N=565
PYE=794

All Dosierungen
N=1303
PYE=1868,3

n (%) [IR]

Neutrophilenzahl verringert 

Jeder Anstieg des CTCAE-Grades a

47 (12,8)
[19,3]

57 (15,8)
[23,7]

107 (20,0)
[29,4]

68 (18,0)
[15,7]

134 (23,9)
[16,9]

275 (21,3)
[14,7]

Anstieg auf CTCAE-Grad ≥ 3 (< 1,0 × 109/l)

0

2 (0,6)
[0,8]

5 (0,9)
[1,4]

4 (1,1)
[0,9]

10 (1,8)
[1,3]

19 (1,5)
[1,0]

Führte zu vorübergehender Unterbrechungb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

2 (0,5)
[0,4]

1 (0,2)
[0,1]

3 (0,2)
[0,2]

Führte zu dauerhaftem Abbruchb

0

0

0

0

0

1 (0,1)
[0,1]

Lymphozytenzahl verringert 

Jede Erhöhung des CTCAE-Grades c

30 (8,2)
[12,3]

34 (9,4)
[14,1]

59 (11,0)
[16,2]

47 (12,4)
[10,8]

126 (22,5)
[15,9]

238 (18,4)
[12,7]

Anstieg auf CTCAE-Grad ≥ 3 (< 0,5 × 109/l)

0

0

2 (0,4)
[0,6]

0

3 (0,5)
[0,4]

4 (0,3)
[0,2]

Führte zu vorübergehender Unterbrechungb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1 (0,2)
[0,1]

1 (0,1)
[0,1]

Führte zu dauerhaftem Abbruchb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1 (0,2)
[0,1]

1 (0,1)
[0,1]

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; BARI = Baricitinib; CTCAE = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); IR = Inzidenzrate; PYE = Patientenjahre mit Exposition (patient-years of exposure).

Hinweise: Die Prozentsätze für CTCAE-Erhöhungen basieren auf der Anzahl der Patienten unter Risiko für eine bestimmte Anomalie. IRs werden auf Basis der PYE berechnet.

aEin Anstieg des CTCAE-Grad spiegelt eine Abnahme der Neutrophilenzahl wider.

bDie Ergebnisse aus dem erweiterten BARI AA-Datensatz sind als n (adj %) [adj iR] angegeben.

cEin Anstieg des CTCAE-Grad spiegelt eine Abnahme der Lymphozytenzahl wider.

Auswertung der CTCAE-Grad-Veränderungen der Lymphozyten und Neutrophilen

Wie wurden die Veränderungen ausgewertet?

Die hämatologischen Veränderungen der Lymphozyten- und Neutrophilen, wurden anhand von klinischen Laborkontrollen gemäß CTCAE Version 5.0 beurteilt (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse) (siehe Allgemeine Terminologiekriterien für die Lymphozytenzahl und die absolute Neutrophilenzahl).3

Allgemeine Terminologiekriterien für die Lymphozytenzahl und die absolute Neutrophilenzahl3

Ereignis

Laborparameter

Grad

Klassifizierungskriterium in SI-Einheiten 

Klassifizierungskriterium in CN-Einheitena

Lymphopenieb

Lymphozytenzahl

0 (normal)

≥ 1,1 x 109/l

≥ 1,1 x 103 /µl

1

< 1,1 x 109/l und ≥ 0,8 x 109/l 

< 1,1 x 103 /µl und ≥ 0,8 x 103 /µl 

2

< 0,8 x 109/l und ≥ 0,5 x 109/l

< 0,8 x 103 /µl und ≥ 0,5 x 103 /µl 

3

< 0,5 x 109/l und ≥ 0,2 x 109/l

< 0,5 x 103 /µl und ≥ 0,2 x 103 /µl

4

< 0,2 x 109/l 

< 0,2 x 103 /µl 

Neutropenieb

absolute Neutrophilenzahl

0 (normal)

≥ 2 x 109/l 

≥ 2 x 103 /µl 

1

< 2 x 109/l und ≥ 1,5 x 109/l 

< 2 x 103 /µl und ≥ 1,5 x 103 /µl 

2

< 1,5 x 109/l und ≥ 1,0 x 109/l

< 1,5 x 103 /µl und ≥ 1,0 x 103 /µl 

3

< 1,0 x 109/l und ≥ 0,5 x 109/l 

< 1,0 x 103 /µl und ≥ 0,5 x 103 /µl 

4

< 0,5 x 109/l 

< 0,5 x 103 /µl 

Abkürzungen: CN = konventionell (conventional); CTCAE = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); SI = Internationales System (System International).

aDer Grenzwert für die CN-Einheiten dient nur als Referenz für den Benutzer. Um Rundungsfehler zu vermeiden, die zu Inkonsistenzen zwischen den Ergebnissen beider Einheiten führen könnten, basiert die Analyse auf dem Grenzwert der SI-Einheit.

bDie CTCAE-Einstufung wurde adjustiert, indem die untere Normgrenze durch einen Einzelwert ersetzt wurde.

Veränderungen der CTCAE-Grade für Lymphozyten

Im 36-Wochen, placebokontrollierten Zeitraum und im erweiterten BARI AA-Datensatz wurden

  • meist Anstiege Grad 1 oder 2 gemäß CTCAE und
  • keine Anstiege Grad 4 beobachtet.3

Im erweiterten BARI AA-Datensatz wurden

  • meist Anstiege Grad 1 oder 2 gemäß CTCAE,
  • keine Anstiege der Inzidenzraten (IRs) im Vergleich zum placebokontrollierten Zeitraum und
  • keine Anstiege Grad 4 beobachtet.9

Darüber hinaus blieben die Häufigkeiten und IRs von Lymphopenie Grad 3 oder höher (0,3 %, IR = 0,2) im All BARI AA-Datensatz niedrig (siehe Zusammenfassung der Veränderungen von Lymphozyten- und Neutrophilen in den klinischen Studien zu Alopecia areata).3 

Veränderungen der CTCAE-Grade für Neutrophile

In der 36-Wochen, placebokontrollierten Phase und im erweiterten BARI AA-Datensatz wurden meist Anstiege Grad 1 oder 2 gemäß CTCAE berichtet.3

Im erweiterten BARI AA-Datensatz

  • wurden meist Anstiege Grad 1 oder 2 gemäß CTCAE berichtet,
  • waren die Inzidenzraten für Anstiege auf Grad ≥ 3 unter Baricitinib 2 mg und 4 mg im Vergleich zum placebokontrollierten Zeitraum ähnlich und
  • waren die IRs für beide Dosierungen von Baricitinib ähnlich und im Vergleich zum placebokontrollierten Datensatz niedriger.9

Darüber hinaus blieben die Häufigkeiten und IRs von Neutropenie Grad 3 oder höher (1,5 %, IR = 1,0) im All BARI AA-Datensatz bei längerer Exposition konsistent (siehe Zusammenfassung der Veränderungen von Lymphozyten- und Neutrophilen in den klinischen Studien zu Alopecia areata).3

Ein Anstieg auf Grad 4 wurde bei 5 Patienten unter Baricitinib beobachtet, darunter

  • 2 Patienten in der 36-Wochen, placebokontrollierten Phase (1x in der Gruppe Baricitinib 2 mg und 1x in der Gruppe Baricitinib 4 mg)
    • beide Patienten erholten sich und
  • 3 Patienten im erweiterten und All BARI AA-Datensatz (Gruppe Baricitinib 4 mg)
    • Bei 2 Patienten, die die Einnahme unterbrochen hatten, erholten sich die Neutrophilenzahlen und beide Patienten setzen die Studienmedikation fort und
    • 1 Patient brach die Studienmedikation aufgrund einer Neutropenie ab.3

Wie wurden die Patienten in den klinischen Studien behandelt? (bezogen auf Lymphozyten und Neutrophile)

Ausschlusskriterien in den klinischen Studien im Zusammenhang mit Lymphozyten und Neutrophilen

Patienten wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien zu Alopecia areata ausgeschlossen beim Vorliegen

  • einer lymphoproliferativen Erkrankung in der Vorgeschichte oder bei Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hindeuten, einschließlich Lymphadenopathie oder Splenomegalie
  • einer Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 750 Zellen/µl; < 0,75 × 103/µl oder < 0,75 GI/l) oder
  • Neutropenie (ANC < 1200 Zellen/µl; < 1,20 × 103/µl oder < 1,20 GI/l).3

Lymphopenie und Neutropenie während den klinischen Studien

Die Abbruchkriterien für die absolute Lymphozytenzahl (ALC) und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sind der Abbruchkriterien für die absolute Lymphozytenzahl und Neutrophilenzahl in den klinischen Studien zu Alopecia areata zu entnehmen.

Abbruchkriterien für die absolute Lymphozytenzahl und Neutrophilenzahl in den klinischen Studien zu Alopecia areata3

Bei...

Wurde...

ALC <  500 Zellen/µl; (< 0,50 × 103/µl oder < 0,50 GI/l) 

die Studienmedikation vorübergehend unterbrochen.

  • Die Studienmedikation konnte fortgesetzt werden bei einer Lymphozytenzahl ≥ 750 Zellen/µl (≥ 0,75 × 103/µl oder ≥ 0,75 GI/l).

ALC < 200 Zellen/µl; (0,20 × 103/µl oder 0,20 GI/l). 

die Studienmedikation dauerhaft abgesetzt.

ANC < 1000 Zellen/µl; (< 1,00 × 103/µl oder < 1,00 GI/l) 

die Studienmedikation vorübergehend unterbrochen.

  • Die Studienmedikation konnte fortgesetzt werden bei einer ANC ≥ 1200 Zellen/µl (≥ 1,20 × 103/µl oder ≥ 1,20 GI/l).

ANC < 500 Zellen/µL; (0,50 × 103/µl oder 0,50 GI/l) 

die Studienmedikation dauerhaft abgesetzt.

Abkürzungen: ALC = absolute Lymphozytenzahl; ANC = absolute Neutrophilenzahl.

Auswertung der kombinierten Sicherheitsdatensätzen

Kombiniert ausgewertete Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in den klinischen Studien zu Alopecia areata3,9

Datensatz

Beschreibung

36-Wochen, placebokontrollierter BARI AA Datensatz 

Bewertet BARI 4 mg, BARI 2 mg und Placebo.

Schließt Patienten aus den Studien BRAVE-AA1 Phase 2/3 und BRAVE-AA2 Phase 3 ein, die randomisiert wurden auf

  • BARI 4 mg (n = 540, PYE = 363,4)
  • BARI 2 mg (n = 365, PYE = 240,6) oder
  • Placebo (n = 371, PYE = 243,2).

Der Auswertungszeitraum umfasste die Randomisierung bis Woche 36.

erweiterter BARI AA Datensatz 

Bewertet BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Schließt Patienten aus den Studien BRAVE-AA1 Phase 2/3 und BRAVE-AA2 Phase 3 ein, die randomisiert wurden auf 

  • BARI 4 mg (n = 565, PYE = 794,0) oder
  • BARI 2 mg (n = 383, PYE = 434,4).

Der Auswertungszeitraum umfasste die Randomisierung bis zum Datenstichtag, dem 05. November 2021 für BRAVE-AA2 und dem 11. November 2022 für BRAVE-AA1. Die Zensierung der Daten erfolgte, nachdem ein Patient auf eine andere Dosierung bzw. Behandlung umgestellt wurde.

All BARI AA Datensatz 

Keine vergleichenden Bewertungen zwischen den einzelnen Gruppen.

Schließt 1303 (Gesamt-PYE = 1868,2) Patienten aus den Studien BRAVE-AA1 Phase 2/3 und BRAVE-AA2 Phase 3 ein, die eine beliebige Dosis von Baricitinib erhalten haben, darunter

  • BARI 4 mg (n = 996, PYE = 1217,8)
  • BARI 2 mg (n = 595, PYE = 640,2) oder
  • BARI 1 mg (n = 28, PYE = 14,6).

Der Auswertungszeitraum umfasste alle Zeitpunkte während der Studien, entweder ab Randomisierung, Umstellung oder Rescue von Placebo.

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre mit Exposition (patient-years of exposure).

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4King B, Maari C, Lain E, et al. Extended safety analysis of baricitinib 2 mg in adult patients with atopic dermatitis: an integrated analysis from eight randomized clinical trials. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):395-405. https://doi.org/10.1007/s40257-021-00602-x

5Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

6King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

7A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated January 26, 2022. Accessed March 1, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259

8A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated February 27, 2023. Accessed March 1, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03570749

9King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. 2023;188(2):218-227. https://academic.oup.com/bjd/advance-article/doi/10.1093/bjd/ljac059/6821292

Datum der letzten Prüfung: 02. Februar 2021

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