Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Inzidenz von Tuberkulose bei rheumatoider Arthritis

Baricitinib sollte nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit zuvor unbehandelter latenter TB ist vor der Einleitung der Baricitinib-Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Zusammenfassung

Bei RA-Patienten, die in klinischen Studien BARI mit einer maximalen Exposition von 8,4 Jahre erhalten haben, wurden Ereignisse, die mit klinisch manifester TB übereinstimmen

  • bei 20 von 3.770 Patienten gemeldet und

  • die Ereignisse traten mit einer Inzidenzrate von 0,15 pro 100 PY Exposition (insgesamt von 13.148 PYE) auf.1

Die beobachteten Inzidenzraten für TB im klinischen RA-Studienprogramm entsprachen den erwarteten Hintergrundraten bei RA-Patienten aus den verschiedenen Ländern, in denen TB berichtet wurde. TB-Fälle traten hauptsächlich in Ländern auf, in denen TB endemisch ist.2

Anwendung von Baricitinib bei Patienten mit aktiver Tuberkulose

Die Patienten sollten vor Beginn einer Baricitinib-Therapie auf Tuberkulose (TB) getestet werden.3

  • Baricitinib sollte nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden.3

  • Bei Patienten mit zuvor unbehandelter latenter TB ist vor der Einleitung der Baricitinib-Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Betracht zu ziehen.3

Tuberkulose in der Population mit rheumatoider Arthritis

Die Inzidenz von TB bei RA-Patienten wird auf 4- bis 10-mal höher als in der Gesamtbevölkerung geschätzt.4-8

Ausschlusskriterien hinsichtlich Tuberkulose in den klinischen Studien zu RA

Patienten wurden von der Teilnahme an klinischen Phase 3 RA-Studien ausgeschlossen, wenn bei Ihnen Folgendes nachgewiesen wurde:

  • aktive TB, dokumentiert durch

    • einen positiven Hauttest oder In-vitro-Immunoassay,

    • die Krankengeschichte,

    • klinische Symptome und

    • auffällige Befunde im Röntgenthorax beim Screening oder

  • latente TB, dokumentiert durch

    • einen positiven Hauttest oder In-vitro-Immunoassay,

    • Fehlen klinischer Symptome und

    • keinen Befund im Röntgenthorax beim Screening.2,9

Die Teilnahme war möglich für Patienten mit

  • latenter TB und mindestens 4 Wochen einer geeigneten Behandlung, abgeschlossen vor der Randomisierung, sowie der Bereitschaft, die restliche Behandlung während der Studie abzuschließen oder

  • zurückliegender aktiver oder latenter TB mit Nachweis einer abgeschlossenen, geeigneten Behandlung.9

In den Phase 3 RA Studien

  • wurden 0,6 bis 0,9 % der gescreenten Patienten aufgrund von aktiver TB von der Randomisierung ausgeschlossen.

  • wurden 1,1 bis 4,5 % der gescreenten Patienten aufgrund von latenter TB von der Randomisierung ausgeschlossen.

  • Bei 7 bis 12 % der randomisierten Patienten bestanden Anzeichen einer latenten TB.

  • 2 bis 13 % der Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine Behandlung mit Isoniazid.2,9

Fälle von Tuberkulose in klinischen Studien zu RA

Identifikation möglicher Tuberkulose-Infektionen in der Sicherheitsanalyse

Die Fälle potenzieller TB-Infektion wurden anhand einer vom Sponsor definierten Liste bevorzugter MedDRA-Begriffe identifiziert, die aus dem Bereich der HLT (High Level Term)-Bezeichnung „Tuberculous Infections“ und der Systemorganklasse „Investigations“ entnommen wurden.2

Beschreibung des All BARI RA Analysesatzes

Der All BARI RA Analysedatensatz umfasste 3.770 Patienten mit RA aus 1 Phase 1, 3 Phase 2 und 5 Phase 3 Studien (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE), die BARI in verschiedenen Dosen erhielten. Die Daten beinhalten eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit

  • 13.148 PYE,

  • medianer Exposition von 4,2 Jahren,

  • maximaler Exposition von 8,4 Jahren und

  • Daten bis zum 1. September 2019.1,10

Inzidenz von Tuberkulose-Infektionen

Bei RA-Patienten, die in klinischen Studien BARI erhalten haben, wurden Ereignisse, die mit klinisch manifester TB übereinstimmen

  • bei 20 von 3.770 Patienten gemeldet und

  • die Ereignisse traten mit einer Inzidenzrate von 0,15 pro 100 PY Exposition auf.1

Details der Tuberkulosefälle

Falldetails wurden von 15 TB-Fällen aus dem all Bari RA Datensatz unter Verwendung von Daten von 3.770 Patienten mit bis zu 6,9 Jahren der maximalen Exposition und 10.127 PYE analysiert.11

In der Mehrzahl der Länder, aus denen die 15 TB-Fälle berichtet wurden:

  • gab es hohe Ausfallraten beim Screening aufgrund des Befundes einer latenten TB und

  • die beobachteten Inzidenzraten für TB entsprachen den erwarteten Hintergrundraten bei RA-Patienten. Zu den Details aus den einzelnen Ländern siehe Tabelle 1.2

Tabelle 1. Inzidenzraten von Tuberkulose nach Land2,4,12-14

Länder-IRa

TB in Gesamtbevölkerungb

TB in RA-Population (geschätzt)c

TB bei mit BARI behandelten RA-Patientend (n/N)

Argentinien

0,026

0,104 bis 0,26

0,134 (2/467)

Taiwan

0,044e

0,176 bis 0,44

1,02 (3/92)

Russische Föderation

0,060

0,24 bis 0,60

0,229 (1/130)

Südkorea

0,070

0,28 bis 0,70

0,389 (1/84)

Indien

0,204

0,816 bis 2,04

1,22 (3/131)

Südafrika

0,567

2,27 bis 5,67

1,57 (3/65)

China

0,063

0,252 bis 0,63

0,191 (1/269)

USA

0,003f

0,012 bis 0,03

0,056 (1/784)

Abkürzungen: BARI = Baricitinib; IR = Inzidenzrate; RA = rheumatoide Arthritis; TB = Tuberkulose; US = United States (Vereinigte Staaten); WHO = World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation).

a Inzidenzrate je 100 Patienten/Jahr.

b Quelle: WHO 2017, sofern nicht anders angegeben. Daten umgerechnet von 100.000 auf 100 Patienten/Jahr.

c Die Inzidenzrate in der RA-Population wird auf 4- bis 10-mal höher als in der Gesamtbevölkerung geschätzt (Winthrop, 2013).

d Umfasst Länder, in denen die 15 Fälle von TB im All BARI RA Datensatz unter Verwendung von Daten von 3.770 Patienten mit bis zu 6,9 Jahren der maximalen Exposition berichtet wurden, 10.127 PYE und Daten bis 13. Februar 2013.

e Quelle: Centers for Disease Control, R.O.C. (Taiwan) 2016.

f Quelle: Centers for Disease Control, USA, 2017.

Neun der 15 Fälle gingen mit einer extrapulmonalen Beteiligung einher, davon

  • 2 vertebral,

  • 3 der Lymphknoten,

  • 1 mediastinal,

  • 1 pleural und

  • 2 abdominal.2,9

Von den 15 Fällen

  • hatten 2 Patienten Auffälligkeiten im TB-Screening und erhielten keine Behandlung gegen latente TB,

  • begannen und beendeten 2 Patienten aufgrund der Screening-Testergebnisse eine 6-monatige Behandlung gegen latente TB,

  • wies 1 Patient eine TB in der Vorgeschichte auf, die mit Isoniazid behandelt worden war, und

  • war bei 10 Patienten das TB-Testergebnis beim Screening negativ.2,9

Alle 15 TB-Fälle traten unter der Behandlung mit 4 mg BARI auf; die Zeitpunkte lagen zwischen BARI-Behandlungstag 137 und 1.300, davon wurden

  • 5 Fälle vor Tag 500,

  • 7 Fälle zwischen Tag 500 und 1.000 und

  • 3 Fälle nach Tag 1.000 berichtet.2

Sicherheitsanalyse der gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid gegen latente Tuberkulose in klinischen RA-Studien

Beschreibung der gepoolten Sicherheitsanalyse aus RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON

In einer Post-hoc-Analyse wurden Veränderungen der ALT-Werte bei Patienten mit latenter TB ausgewertet, die 4 Wochen lang vor der Randomisierung und während der klinischen Studie mit Isoniazid behandelt wurden.9

Insgesamt wurden die Daten von 2.516 Patienten aus 3 Phase 3 Studien gepoolt, davon

  • 891 in der BARI 4-mg-Gruppe,

  • 403 in der BARI 2-mg-Gruppe,

  • 330 in der ADA-Gruppe und

  • 892 in der Placebogruppe.9,15

Die Veränderungen der ALT-Werte aller analysierten Patienten wurden zwischen Baseline und Woche 24 gemessen. Die Anteile der Patienten mit ALT-Werten von ≥1x, ≥3x, ≥5x und ≥10x ONG wurden für jede Behandlungsgruppe unter begleitender Isoniazid-Behandlung oder ohne Isoniazid-Behandlung berechnet.9

ALT-Ergebnisse bei mit Isoniazid behandelten Patienten

Von den 2.516 analysierten Patienten waren 246 positiv auf latente TB getestet worden und 169 erhielten eine Isoniazid-Behandlung. Unter den mit Isoniazid behandelten Patienten mit ALT-Werten ≥1x ONG waren:

  • 24/58 (41,4 %) Patienten aus der Gruppe mit BARI 4 mg,

  • 9/27 (33,3 %) Patienten aus der Gruppe mit BARI 2 mg,

  • 12/27 (44,4 %) Patienten aus der ADA-Gruppe und

  • 21/57 (36,8 %) Patienten aus der Placebogruppe.9,15

In allen Behandlungsgruppen waren bei einer höheren Anzahl der mit Isoniazid behandelten Patienten ALT-Werte ≥1x ONG feststellbar als bei denen, die kein Isoniazid einnahmen. Es kam jedoch zu keinen Behandlungsunterbrechungen oder -abbrüchen aufgrund anormaler Leberwerte bei Patienten, die Isoniazid zusammen mit ihrer BARI- oder ADA-Behandlung erhielten.9,15

Es gab keine Berichte von ALT-Werten ≥3x, ≥5x oder ≥10x ONG bei Patienten, die BARI 4 mg und Isoniazid erhielten.9 Weitere Ergebnisse zum Anteil der Patienten mit ALT-Werten ≥3x, ≥5x und ≥10x ONG sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Alanintransaminase-Werte bei Patienten mit und ohne Isoniazid-Behandlunga9,15

Veränderung von Baseline bis 24 Wochen

n (%)

BARI 4 mgb
N=891

BARI 4 mgb
N=891

BARI 2 mgc
N=403

BARI 2 mgc
N=403

Adalimumabd
N=330

Adalimumabd
N=330

Placebob
N=892

Placebob
N=892

INH
n=58

Kein INH
n=833

INH
n=27

Kein INH
n=376

INH
n=27

Kein INH
n=303

INH
n=57

Kein INH
n=835

ALT ≥1X ONG

24 (41,4)

260 (31,2)

9 (33,3)

82 (21,8)

12 (44,4)

91 (30,0)

21 (36,8)

183 (21,9)

ALT ≥3X ONG

0

13 (1,6)

2 (7,4)

6 (1,6)

2 (7,4)

9 (3,0)

2 (3,5)

13 (1,6)

ALT ≥5X ONG

0

5 (0,6)

1 (3,7)

1 (0,3)

1 (3,7)

3 (1,0)

2 (3,5)

3 (0,4)

ALT ≥10X ONG

0

2 (0,2)

1 (3,7)

0

0

1 (0,3)

0

0

Abkürzungen: ALT = Alanintransaminase; BARI = Baricitinib; INH = Isoniazid; ONG = obere Grenze des Normalbereichs.

a Alle Patienten erhielten eine Begleittherapie mit konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika, hauptsächlich Methotrexat.

b Patientenpopulation aus RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON.

c Patientenpopulation aus RA-BUILD und RA-BEACON.

d Patientenpopulation aus RA-BEAM.

Referenzen

1. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

4. Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690

5. Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476

6. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(7):1436-1439. http://www.jrheum.org/content/30/7/1436.long

7. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137

8. Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long

9. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Published online August 11, 2020. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

10. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

11. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

12. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. World Health Organization website. https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_main_text.pdf. Accessed May 9, 2019.

13. Centers for Disease Control and Prevention: Tuberculosis Data and Statistics 2017. CDC.gov website. https://www.cdc.gov/tb/statistics/default.htm. Accessed May 9, 2019.

14. Taiwan Centers for Disease Control. CDC.gov.tw website. https://nidss.cdc.gov.tw/en/. Accessed May 9, 2019.

15. Hsieh TY, Huang WN, Tony HP, et al. Hepatic safety in patients with rheumatoid arthritis who received isoniazid for latent tuberculosis: post-hoc analysis from phase 3 baricitinib studies [abstract]. Ann Rheum Dis. 2018;77(suppl 2):098. https://ard.bmj.com/content/77/Suppl_2/593.1.abstract

Glossar

ADA = Adalimumab

ALT = Alanin-Aminotransferase

BARI = Baricitinib

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

ONG = obere Grenze des Normalbereichs

PYE = Patientenjahre der Exposition (patient-years of exposure)

RA = Rheumatoide Arthritis

TB = Tuberkulose

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 18


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